Tejido de célula humana (en azul) invadido por el VIH (pequeños cuerpos verdes)

A más de 25 años del diagnóstico del primer caso de VIH, la enfermedad constituye aún hoy una preocupación en el mundo de la investigación. Recién presentados los informes ONUSIDA/OMS y el "Estudio Evolutivo sobre la Prevención de la Infección por el VIH" de la Fundación Wellcome, y ante el Día Mundial del SIDA que se conmemora hoy, José Antonio López Guerrero analiza la situación que vive en estos momentos la enfermedad. El virólogo del CBMSO (UAM-CSIC) explica su evolución en este cuarto de siglo, la complicada lucha por la prevención y el desarrollo de fármacos eficaces.

Una de cal y otra de arena. ésta viene siendo la tónica general en ciencia, y la virología no es una excepción. A un nuevo descubrimiento, le seguirán nuevos y cruciales interrogantes. Acaba de hacerse público el informe anual del Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (ONUSIDA) y la Organización Mundial de la Salud (OMS), adelantándose al próximo primero de diciembre, Día Mundial del SIDA.

La cal, los datos esperanzadores del descenso en algunos países (dato importante) de las tasas de infección por el VIH; incluso en países con precariedad sanitaria como República Dominicana, Haití, Kenia o Zimbawe se ha reducido la prevalencia del VIH en los últimos años gracias a medidas tanto preventivas (mayor utilización del preservativo o reducción del número de parejas) como terapéuticas (basadas en la simple administración de la droga Nevirapina, más barata, aunque menos eficaz que los "cócteles" habituales en otros países).

Aumento de la transmisión
Por otro lado, el aspecto negativo del informe muestra cómo la tendencia general en la transmisión del virus sigue aumentando, sobre todo en países de Europa Oriental y Asia debido, en muchos casos, a un relajamiento de la precaución. Es curioso, pero mientras la prevención en países subdesarrollados aumenta, en la floreciente Europa del Este, con todos los medios de comunicación al alcance, se ha producido una falsa sensación de seguridad, de que el SIDA no va con ellos... En el conjunto de nuestra pequeña aldea global, hemos pasado de unos 37,5 millones de infectados por el VIH, en 2003, a algo más de 40 millones en 2005. Eso sí, de los tres millones de muertos por SIDA durante este periodo, más de medio millón fueron niños.

Centrándonos en nuestro país, los datos hablan de unos 140.000 infectados, 10.000 de los cuales son menores de 15 años y 27.000 mujeres (entre 15 y 49 años). Aunque la incidencia de SIDA en España sigue un claro descenso que ronda el 10% anual desde 2002, seguimos siendo uno de los países de Europa Occidental con más infección por VIH; las estadísticas nos indican que las tasas de SIDA por millón de habitantes han pasado de 116,9 en 1991 a 10,8 en 2005, siendo Baleares, la Rioja y Madrid (por este orden) las Comunidades Autónomas más castigadas. Según el Centro Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III, si queremos mantener el descenso en los casos de SIDA tendremos que potenciar el diagnóstico precoz de la infección, promoviendo la prueba del VIH para aquellas personas que hayan tenido prácticas de riesgo, así como no descuidar la información sobre las medidas preventivas.

Estamos en el Día Mundial del SIDA y los objetivos prioritarios siguen siendo los mismos que ya en 1987 aprobó la Asamblea Mundial de la Salud: prevenir nuevas infecciones, aumentar la calidad de vida personal y social de los enfermos y coordinar los esfuerzos de investigación, mediante el establecimiento de Redes Internacionales, contra el VIH y el SIDA. Sin embargo, la propia naturaleza del virus, como comentaré a continuación, ha hecho que parte del entusiasmo y optimismo inicial, tras el desarrollo de los primeros tratamientos antirretrovirales, se haya moderado.

Diagnóstico y tratamiento
El virus del SIDA pertenece a la familia Retroviridae, familia que agrupa a virus de distinta naturaleza capaces de producir cáncer, enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias (como es, este último, el caso del VIH). Varias son las características diferenciales del VIH frente a otros virus: además de la alta tasa de mutación, propia de virus ARN, este agente vírico tiene entre sus dianas celulares a los principales reguladores-efectores de la respuesta inmune: linfocitos T y monocitos, por lo que el diagnóstico y tratamiento previo a la caída radical de la inmunocompetencia resultaría esencial.

Por si esto fuera poco, los miembros de la familia Retroviridae poseen una enzima muy peculiar, la Retrotranscriptasa, capaz de convertir el genoma ARN en una molécula ADN de doble banda. Este prodigio prácticamente único en la naturaleza (si exceptuamos a la familia Hepadnaviridae) trajo de cabeza durante muchos años a los ortodoxos del dogma molecular que preconizaban el flujo de la información genética como ADN-ARN-Proteína, y no al revés. Sea como fuere, la conversión del ARN viral a ADN le permite al VIH integrarse en el genoma celular y, de esta forma, perpetuarse mientras la célula tenga capacidad de división.

En las tres características descritas anteriormente se encierran las claves de los quebraderos de cabeza de las empresas farmacéuticas e investigadores para conseguir tratamientos preventivos y/o terapéuticos 100% eficaces. Aunque fuéramos capaces de erradicar todo el virus circulante, éste seguiría activo en el núcleo de la célula infectada. Sólo si pudiéramos eliminar dichas células, manteniendo la carga viral indetectable hasta el final, podríamos abordar una terapia total.

Sin embargo, para esta meta tendríamos que conocer todos y cada uno de los tipos celulares susceptibles de infectarse con VIH; algunos de ellos, de tan complicada aproximación terapéutica como las neuronas, cuya destrucción por el virus llega a producir la conocida Demencia asociada al SIDA. Por otra parte, el verdadero problema de los tratamientos anti-VIH es, además de la toxicidad y mala tolerancia de muchas drogas, la generación de variantes resistentes o multirresistentes. Dicha resistencia es la consecuencia de mutaciones en las proteínas dianas de los distintos agentes antirretrovirales. Se piensa que más del 50% de los pacientes que reciben terapia antirretroviral está infectado con virus que expresa resistencia al menos contra alguna de las drogas utilizadas. Aunque el tratamiento contra la infección hiciera disminuir la carga viral a límites casi indetectables, la mayor supervivencia del paciente, junto a la aparición de estas cepas virales resistentes hacen aumentar la posibilidad de transmisión entre la población de estas nuevas variantes víricas.

Las drogas actualmente utilizadas en terapia contra VIH (tipo 1) pertenecen a cuatro categorías. Grupo 1: Análogos de nucleósidos y nucleótidos que inhiben, en una etapa muy temprana de la infección, el paso del genoma viral ARN a ADN. Grupo 2: Inhibidores no nucleosídicos de la retrotranscriptasa, que bloquean la conversión del ARN viral en ADN por una vía distinta a los compuestos del grupo 1. Grupo 3: Inhibidores de la proteasa viral, enzima que procesa los precursores proteicos permitiendo la maduración estructural del virión. Grupo 4: Inhibidores de la entrada viral en la célula diana.

Cócteles antirretrovirales
Las terapias empleadas en la mayoría de los países (sobre todo del llamado "Primer Mundo") suelen consistir en cócteles antirretrovirales que dificultan la aparición de resistentes. Los protocolos aconsejan el empleo de dos fármacos pertenecientes al grupo 1 (Zidovudina, Estavudina, Lamivudina, Didanosina, Zalcitabina, Abacavir, o Emtricitabina) combinado bien con un compuesto del grupo 3 (Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir/Ritonavir, Atazanavir o Tipranavir) o con un inhibidor del grupo 2 (Nevirapina o Efavirenz).

Nuevos protocolos terapéuticos
Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral del Departamento de Salud de EEUU destacan como fármacos preferentes Efavirenz (grupo 2) y Lopinavir/Ritonavir (grupo 3) en combinación con dos compuestos del grupo 1. En caso de infección con cepas virales multirresistentes o mala respuesta a la terapia, se puede incrementar el número de fármacos a cuatro o más. Actualmente, se está investigando con inhibidores de la entrada viral (grupo 4) aunque, de momento, los compuestos en el mercado son escasos (Enfuvirtide). La necesidad de esquemas de dosificación de medicamentos complejos junto al gran número de pastillas que los pacientes tienen que tomar cada día hace que estos tratamientos no lleguen a todos los pacientes. Este hecho está llevando a alguna compañía farmacéutica a ensayar nuevos protocolos terapéuticos con menos fármacos, como el que en la actualidad se está ensayando, con resultados prometedores, con el inhibidor de proteasa Lopinavir/Ritonavir.

En cuanto al diseño de posibles vacunas, querría destacar el trabajo realizado por investigadores del Hospital Clínico de Barcelona, dirigido por la inmunóloga Teresa Gallart, que persigue la activación de un tipo especial de célula inmunopotenciadora denominada Dendrítica que se obtendría de precursores presentes en la propia sangre del paciente. Finalmente, mencionar los estudios llevados a cabo en nuestro país sobre los mecanismos que conducen a la resistencia a fármacos, como los realizados en el CBMSO de Madrid por el grupo de Luis Menéndez en resistencia a inhibidores de la retrotranscriptasa.