Francis Collins (Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de EEUU), John Sulston (Sanger Center del Reino Unido), Jean Wissenbach (Genoscope de Francia), Hamilton Smith y Craig Venter (Celera Genomics de EEUU) son los doctores reconocidos por su investigación sobre el genoma. El director científico de Celera analiza para El Cultural el proceso de secuenciación y las repercusiones de "un viaje que ya ha empezado pero que no ha terminado".

Me siento muy honrado de aceptar el Premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica. Quisiera expresar mi especial agradecimiento a su Alteza Real Don Felipe de Borbón, Príncipe de Asturias, Presidente de Honor de la Fundación Príncipe de Asturias. El poder y la efectividad de la ciencia y la medicina han experimentado una transformación trascendental gracias a los avances en el campo de la genómica. Conocemos el genoma completo de la mosca de la fruta, del ratón y del ser humano. El genoma humano contiene aproximadamente 3.000 millones de letras de código genético, y hemos iniciado el camino para traducir esta información y conseguir mejores diagnósticos y productos farmacéuticos.

Estos progresos albergan el potencial de cambiar la ciencia básica, la agricultura y la medicina en todo el mundo. Esta perspectiva debería estimular a las comunidades científica y de investigación médica para perseguir sus metas con una sensación renovada de urgencia y optimismo. El descubrimiento de los genomas debe considerarse como un faro para la racionalidad y la esperanza en un mundo que, en algunos momentos, puede tener demasiado poco de ambas. Al mismo tiempo, todos debemos conservar un cierto grado de humildad para reconocer lo mucho que aún queda por hacer. Nuestra secuencia del ADN y su variación nos proporcionan un historial especial de la historia humana y de la migración de los pueblos. Aprenderemos la forma en que esta secuencia varía entre poblaciones y entre individuos, incluso el papel que dicha variación desempeña en la patogénesis de importantes enfermedades y en las respuestas a los productos farmacéuticos. Localizaremos y anotaremos cada uno de los genes humanos y los elementos reguladores que controlan los factores temporales, los datos específicos de localización en tejidos y el alcance de la expresión del gen. Para cada uno de los procesos fisiológicos, contaremos con un nuevo paradigma para abordar su evolución, su desarrollo, su función y su mecanismo. Esto revitalizará la medicina al establecer nuevos e importantes objetivos para la prevención, el diagnóstico y la terapia.

Los científicos podrán abordar las cuestiones del diseño racional de fármacos candidatos y la reducción de graves efectos secundarios mediante el uso de la bioinformática para analizar los genes pertinentes y las variaciones de genes (polimorfismos), incluidos los elementos de promoción y mejora que se ven implicados. Este conocimiento se llevará al campo de la proteómica. El conocimiento relativo a los alelos que gobiernan la seguridad y la eficacia de los agentes farmacéuticos (y las proteínas asociadas con estos alelos) hará posible racionalizar el desarrollo preclínico y clínico de nuevos fármacos, y personalizar las intervenciones con arreglo al genotipo específico del paciente. Los avances de la medicina se verán más impulsados por el conocimiento y la estructura y función del gen, y menos por el empirismo y la intuición. La ciencia podrá hacer frente a las necesidades del mundo en vías de desarrollo, incluso la desnutrición y la vulnerabilidad a enfermedades que ya deberían haberse dominado. Es importante recordar que el primer genoma completo de un organismo vivo (Haemophilus Influenzae) fue publicado por mi equipo del Instituto de Investigación Genómica (TIGR) hace sólo seis años. Durante los primeros seis años después de esta publicación se publicaron las secuencias del genoma completo de muchos organismos vivos, y en el futuro cercano bien podrían superarse los cien. Los métodos iniciados por mi grupo se han convertido en la norma preferida para la secuenciación del genoma de cualquier organismo procariota. Basándonos en nuestro trabajo sobre el genoma del ser humano y del ratón, estamos convencidos de que nuestra perspectiva es igualmente el método preferido para los grandes genomas eucariotas.



Lo que hace sólo unos años se creía imposible, se ha vuelto no solo posible, sino también algo inevitable. ¿Qué es lo que nos ha llevado a estos importantísimos descubrimientos? El desarrollo de la automatización avanzada, la robótica, los programas informáticos y los superordenadores para la secuenciación del ADN a escala del genoma han avanzado a un ritmo extraordinario. Cuando TIGR logró secuenciar el genoma del Haemophilus Influenzae en su totalidad, quedó claro que se podía secuenciar con rapidez y precisión el ADN de organismos complejos al completo utilizando toda una estrategia de secuenciación "escopetada" (shotgun) del genoma. Siguiendo esta estrategia, se elaboran bibliotecas de fragmentos de ADN aleatorios siguiendo una exploración sónica o mecánica de todo el ADN genómico y se insertan en los sistemas vectores correspondientes. Se secuencian los extremos de decenas de miles de decenas de millones de fragmentos seleccionados aleatoriamente desde ambos extremos insertados hasta haber secuenciado cada parte del genoma varias veces. Por medio de principios estadísticos normales se puede determinar el número de secuencias finales correspondientes a cualquier lectura de secuencia media. Posteriormente, las secuencias se "reorganizan" informáticamente para producir el genoma completo. Para los organismos superiores, que contienen un grupo de cromosomas de la madre y un grupo de cromosomas del padre, esta perspectiva produce un dividendo importante: se ponen de manifiesto los puntos de variación de ADN común, como los polimorfismos de un único nucleótido. Esta estrategia general, unida al advenimiento de una máquina de secuenciación del ADN automatizada, el nuevo ABI Prism 3700 DNA Analyzer, (fabricado por Applied Biosystems, Applera Corp.) hizo posible que un único centro, como el que yo dirijo en Celera Genomics, emprendiera la labor de determinar la secuencia de referencia del genoma humano. Hemos realizado la secuenciación completa del genoma de cinco voluntarios humanos. Aplicando con éxito nuestra perspectiva se crea la realidad de que ahora, cada organismo que tenga un interés farmacológico o toxicológico es un candidato para la secuenciación completa del genoma. Ahora contamos con la ciencia y la tecnología de apoyo.

La disponibilidad de la información de la secuencia del genoma completo en el ser humano es importante en sí misma, pero para que este conocimiento cobre todo su poder es necesario disponer además de la información de la secuencia del genoma al completo de otros organismos modelos, especialmente del ratón. Los ratones son vulnerables prácticamente a todas las enfermedades humanas comunes, o se pueden criar para que lo sean. No sólo existe la homología para los genes humanos, sino que también existe algo más significativo denominado sintenia. Hay genes relacionados organizados sobre los cromosomas comunes a los humanos, en un orden comparable en términos de exones y de elementos reguladores genéticos. Se dice que una región cromosómica de un ratón con este tipo de historial y organización genética común es sinténica, y se dice que los genes pertinentes humanos y del ratón son ortólogos. La sintenia y la capacidad de cubrir los genomas completos del ser humano y del ratón afectarán de formas nunca vistas al descubrimiento genético y a nuestro entendimiento de la estructura y la función del gen.

Mis colegas y yo hemos secuenciado y ensamblado recientemente y por primera vez el genoma del ratón. Estos avances harán posible la trascendental integración de la información procedente de animales transgénicos y de modelos genéticos knockout (eliminación), y estimularán la aparición de estrategias nuevas para problemas terapéuticos que actualmente son intratables. El genoma del ratón servirá como Piedra Rosetta para descifrar el genoma humano. Aunque todos estos desarrollos son bastante recientes, ya nos resulta difícil recordar cómo era la ciencia en la era "pregenómica". La comprensión de los genomas completos puede poner de manifiesto qué atributos humanos son innatos y cuáles son adquiridos, y la forma en que la interacción entre la herencia, el estilo de vida y el entorno afecta a nuestra vulnerabilidad a la enfermedad.

Este tipo de información podría finalmente permitirnos completar el apasionante viaje que nos lleva a entender la forma en que el ADN varía entre personas que padecen enfermedades comunes y, en concreto, exactamente cómo estas variaciones provocan enfermedades y afectan a nuestra respuesta a los fármacos. Puede que el estudio del genoma y el contenido proteínico relacionado (el proteoma) de los organismos vivos algún día haga que sea posible localizar y entender la función y la regulación de cada gen humano. Aún no hemos llegado al final, pero el viaje ya ha empezado. Me gustaría darle las gracias a mi colega, el doctor Hamilton Smith, también premiado, y a la doctora Claire Fraser, presidenta del Instituto para la Investigación Genómica, por su inestimable apoyo. Así mismo, quisiera darles las gracias a todos mis colegas de Celera Genomics por compartir este viaje conmigo.