Joaquín Dopazo, el hombre que más sabe del ADN español: "No hay un genoma vasco o andaluz"

Joaquín Dopazo deja a Villarejo a la altura del betún en el conocimiento de los secretos más íntimos de los españoles. En 2015, inició un proyecto para conocer qué es lo que había de particular en nuestro ADN secuenciando los genomas de 267 individuos sanos. Este genoma español contiene unos 12.000 polimorfismos, variaciones en la secuencia que nos caracterizan frente a individuos de otras latitudes. 

Este genoma representativo de la población española nos ha permitido saber que no hay nada que, a nivel físico, nos diferencie de otros europeos. "Si somos más morenos es porque nos da más el sol", explica en esta entrevista a EL ESPAÑOL. Tampoco nos diferenciamos en nuestra propensión a padecer enfermedades comunes pero, en el caso de algunas patologías infrecuentes como distrofias de la retina, la causa genética es distinta de la de un alemán.

Su último proyecto no se centra en cómo nos afectan las enfermedades sino sus remedios. Analizando datos de 3.006 españoles ha concluido que prácticamente todos tenemos un alelo (una versión diferente de un mismo gen) que se asocia a un efecto terapéutico distinto en un fármaco determinado.

¿Cómo de representativo es el nuevo pangenoma humano?

Cuantitativamente es complicado de decir, pero cualitativamente es más representativo que lo que teníamos antes, que era, básicamente, el genoma de una persona. 

Durante los últimos 20 años, el genoma de referencia ha sido el de una sola persona.

En su mayor parte. Yo muchas veces lo digo en las clases, es como si llega un marciano a España por la noche, se encuentra un señor bajito con bigote y mala leche, vuelve a su planeta y dice "en la tierra todos son bajitos, con bigote y mala leche". ¡Pues no! 

Ahora mismo, lo que hay es una representación de 47 etnias que representan, de forma bastante proporcional, a todas las etnias que hay a lo largo del mundo. Europa siempre se dice que es muy aburrida genéticamente porque es muy parecida; Asia un poco menos, pero cuanto más grande, más diversa; África es la más diversa de todas porque, hasta que hace 60.000 años emigró el Homo sapiens, había evolucionado allí.

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Estos 47 genomas hacen el mapa de todas las versiones del genoma que nos podemos encontrar. No es completo aún: para el año que viene sacarán una versión más actualizada, con hasta 350 etnias distintas. Cuando digo etnias me refiero a individuos distintos étnicamente o no étnicamente pero individuos de distintos grupos.

Ahora tenemos algo mucho más inclusivo. Si secuencian a un africano de Sudáfrica, tienes para compararlo con su trocito específico de la parte del sur de África. Antes no, había grandes trozos del genoma con los que no sabíamos qué hacer porque no teníamos una referencia para ellos.

¿Por qué es importante tener un pangenoma humano?

Tiene que ver con las herramientas que manejamos para saber qué genoma tenemos. Lo que nos permite dibujar un genoma de forma bastante rápida y barata son las tecnologías de secuenciación de nueva generación. Lo que hacen son secuencias cortitas, de unos 300 nucleótidos. La longitud total del genoma son unos 3.000 millones de nucleótidos. No podemos utilizar estos trozos de 300-500 nucleótidos para poner unos detrás de otros porque no vamos a saber montar ese puzle. Lo que hacemos entonces es mapearlos: tenemos el dibujo del puzle, cogemos las piezas y las ponemos en su sitio.

Pero si tenemos un puzle más grande o más pequeño que la referencia, se quedan piezas que no encajan en ningún lado. Necesito una referencia para cuando hago la secuenciación y montar el puzle y decir que tengo ciertas mutaciones respecto a la referencia. 

Luego describimos la secuencia de un individuo como las diferencias que tiene respecto al genoma de referencia. Si no tuviéramos la referencia para montar el puzle, sería un infierno.

La mayoría de genomas secuenciados en estas dos décadas han sido europeos o anglosajones de forma casi exclusiva. ¿Qué tipo de problemas puede haber generado en este tiempo?

La falta de representatividad de otras etnias. Por ejemplo, si a una persona se le va a hacer un diagnóstico de algo que, genéticamente, se aparta bastante de ese genoma de referencia, habría regiones que a lo mejor no estábamos viendo y podrían contener cosas importantes. Básicamente, estamos dando un diagnóstico peor a cualquiera que no sea un europeo.

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Como hasta hace poco la secuenciación era cara y solo se hacía en hospitales de EEUU y Europa, tampoco se veía como un problema, más allá de la desigualdad de que esto ocurra. Pero en EEUU, donde hay una importante población afroamericana, latinoamericana y asiática, la capacidad diagnóstica tenía defectos: no fallos pero sí limitaciones.

Ahora, con el pangenoma, se puede mapear el genoma correspondiente a tu etnia y hacer un diagnóstico razonablemente parecido, seas de la etnia que seas. No es poco.

En Europa, incluida España, no había tantos problemas entonces.

Creemos que no, pero tampoco lo sabemos porque solo teníamos uno. En principio yo diría que no, esto lo vamos a ver en cuanto empecemos a usar la nueva referencia. Hasta el momento, las secuenciaciones que se han hecho correspondían con el genoma de referencia, con lo cual nos quedábamos más tranquilos.

Usted lideró la iniciativa para tener un genoma representativo español. ¿Tenemos una firma genética propia? ¿Se puede saber, mirando su ADN, si un individuo es español?

Más o menos sí. Tanto como español, no, pero podemos saber con seguridad que es íbero: español o portugués, o también se confunde mucho con el italiano. Los genomas de italianos, españoles, portugueses, y probablemente del sur de Francia aunque no tengo datos para decirlo, son bastante parecidos.

En un genoma, uno puede ver variantes muy locales o muy generales. Luego puede ver variantes privadas, que solo tiene un individuo o un individuo y sus progenitores. En ese sentido, puedes usar el genoma para saber si alguien es hijo de alguien sin ningún género de duda

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Con la variabilidad que ha habido en la población española, es complicado decir si una persona, con ese grupo de variantes, es español, portugués o italiano. Lo que sí puedes decir seguro es que no es francés del norte, inglés, etc. 

¿Ocho siglos de dominación musulmana no dejaron rastro en nuestros genes?

Hay rastros pero muy pocos. La gente confunde cosas, como somos más morenos, cree que es por la herencia africana, y no: lo somos porque nos da más el sol que en Alemania. Aunque aquí convivieron tres culturas, se mezclaron muy poco. Cuando decían que convivían, lo que querían decir es que no se mataban entre ellas.

Hay ciertos vestigios de la parte norteafricana, que son bereberes, en el Algarve, en Portugal, pero no ha dejado muchísimo, ni tampoco ha quedado muchísimo de judíos. No nos hemos mezclado entre los grupos que había, en general.

¿Cuánto ADN nos diferencia de nuestros vecinos?

Es un dato que va cambiando, no se queda fijo. Publicamos este trabajo en 2017 pero lo hicimos sobre 2015. Entonces, había unos 12.000 polimorfismos (variantes que están al menos en el 5% de la población, es decir, que es más o menos característica de esa población) que eran españoles, los detectamos en la población española y no estaban en las otras poblaciones publicadas hasta ese momento.

Lo cierto es que, según se publican más genomas, empiezan a caer algunos. Sí que habrá un grupo de variaciones que serán más típicamente españolas, estaremos hablando de varios miles.

¿Y cuánto de esto se corresponde a variaciones en el fenotipo, a nuestras características físicas? ¿Cuánto explica de nuestra salud?

En general, pocos. La mayor parte de los polimorfismos son silenciosos. Si son dentro de genes, ocurren en sitios que no cambian los aminoácidos, las proteínas siguen siendo las mismas y no tienen expresión en el genotipo, u ocurren en zonas que están fuera de los genes y no afectan de forma llamativa. Podrían hacerlo pero no tenemos constancia de ello.

Algunos sí que afectan. En el caso de enfermedades raras, las variantes que teníamos aquí eran muy distintas de las que había que en otros sitios. Esto tiene bastante sentido: son enfermedades que tiene muy poca gente y, si quien tuvo la mutación de una distrofia de retina de hace 2.000 años emigró a Murcia, los de Murcia tienen esa mutación. Pero si quien tuvo otra emigró a Alemania, los alemanes tendrán esa otra. Cuando miras las distrofias de retina, en distintos países están causadas por una mutación distinta.

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Esto no ocurre con las enfermedades comunes, que tienen una base genética más débil. Una diabetes tiene una componente genética pero también ambiental muy grande. Puede haber cierta predisposición pero quizá, por el modo de vida, no acaba manifestándose la enfermedad. El perfil genético del riesgo de la diabetes aquí y en Alemania probablemente sea muy parecido.

¿Y en el caso de la respuesta a los tratamientos?

También hay muchas diferencias entre etnias: algunas de las respuestas tienen una base genética bastante pronunciada, necesitar más o menos dosis, tener respuestas adversas o interacciones con otros medicamentos. 

Probablemente, a lo largo de Europa no seamos excesivamente diferentes, pero acabamos de publicar un estudio de 21 farmacogenes en  la población española y encontramos diferencias con otras poblaciones. 

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Esto es muy importante a la hora de prescribir. Hay que tener en cuenta a qué etnia estás recetando porque a lo mejor hay alguna con más o menos probabilidad de tener un efecto adverso o necesitar una dosis más alta o más baja. Habría que hacer un test genético específico pero, si no lo haces, al menos tener cuidado a la hora de recetar.

Un caso muy conocido es la interacción con antidepresivos. No es que se trate de algo étnico sino que una mujer puede tener mutaciones en los genes que procesan los medicamentos que, cuando está recibiendo un tratamiento para el cáncer de mama, ese tratamiento tiene incompatibilidad con antidepresivos, que hacen que la terapia para el cáncer sea prácticamente inútil.

El tema de la farmacogenómica es muy importante y no se le está prestando la atención que se le debería prestar.

¿Podemos ir más allá del genoma español y vislumbrar el de las distintas comunidades?

Con los métodos rápidos que utilizamos para distinguir y ver la ancestría, no lo podemos distinguir en principio. Sí que es cierto que, cuando uno utiliza métodos más finos, se ve que hay ligeras diferencias a nivel poblacional, sobre todo de este a oeste, que es la forma en que se colonizó la Península Ibérica después de la Reconquista. 

Pero no hay genoma del vasco, del andaluz, etc. porque hay tanto intercambio de población que se ha ido mezclando. Un genoma característico requiere una población más grande y un cierto aislamiento durante mucho tiempo, miles de años.

Se pueden encontrar rasgos específicos en poblaciones aisladas, pero en España, salvo casos históricos de algunos valles vascos o típicos pueblos… Hay un pueblo en Galicia donde casi todos llevan mi apellido: esas familias se han estado mezclando entre ellas a lo largo de mucho tiempo, y a lo mejor tienen una composición genética algo específica. Quitando esas peculiaridades, no se puede hablar de un genoma vasco, andaluz o valenciano.

¿Teme que esta representatividad genómica impulse cierto nacionalismo genético? La genética siempre ha tenido ese lado oscuro en que algunos la han utilizado para justificar sus prejuicios.

Estoy seguro de que sí pero eso no es culpa de la genética [risas]. Un nacionalismo supremacista se va a agarrar a cualquier cosa que vea y la va a interpretar en favor suyo. Ser distinto no quiere decir que seas mejor o peor. 

A mí me parece de gran utilidad porque, como profesional de salud, me interesa saber que, cuando llega alguien de una etnia asiática o africana y le hago el genoma, le estoy dando una evaluación correcta. Eso es de una utilidad brutal. ¿Que lo van a coger los nacionalistas? Seguro que sí, pero van a coger cualquier cosa, lo daba por descontado.

¿Qué opina de las empresas que nos dicen el origen de nuestros antepasados?

Esto está basado en los tests que hacemos para ver si es de ancestría española o no. Miran una serie de variantes que son más características de una población u otra. El que tengas esas variantes no necesariamente quiere decir que tengas esa ancestría. Si tienes un 2% de algo, probablemente no me lo crea. Si es 50% asiático, probablemente estemos cerca de la realidad. Es divertido si a la gente le sobra el dinero y se lo quieren hacer.

Me preocupan más los tests directos al consumidor con consejos de forma de vida y enfermedades. Eso necesita una validación: hay una serie de normas para reportar los hallazgos genéticos y estas empresas no las siguen.

Decirle a alguien "tienes un 5% más de probabilidad de tener un cáncer de pulmón" es amargarle la vida y, probablemente, no sea nada y lo tendrán que decir en el contexto de otras cosas. 

¿En España se hacen ese tipo de evaluaciones?

En teoría no, pero en la práctica, como uno lo puede encargar a EEUU vía internet… En España no están permitidas estas cosas a no ser que las haga un médico. Hay empresas que las hacen porque contratan un médico para que haga el test, pero me parece poco serio. 

En todo caso, nunca es recomendable.

Yo no lo recomendaría, desde luego.

¿Hay peligro de que las aseguradoras quieran mirar nuestro perfil genético para elaborar una póliza dependiendo de nuestra tendencia a padecer ciertas enfermedades?

Las aseguradoras ya te piden una serie de análisis para hacerte algo. Técnicamente, ya es posible hacerlo. También hay que decir que este terror a las aseguradoras viene de un sistema de salud que no es el español. Si eres fumador y tienes cáncer de pulmón, nadie va a dejar de tratarte por eso. Eso es más del sistema americano, donde no hay sanidad pública.

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Obama hizo una normativa por la que estaba prohibido denegar o hacer un seguro basado en un test genético. Aquí tendrán que hacer algo parecido: para hacerte una hipoteca te tienen que hacer un seguro de vida y te pueden poner problemas. Técnicamente, es tan fácil como coger un pelo. Es algo que va a haber que regularlo.

Usted es uno de los socios fundadores de la Sociedad Española de Inteligencia Artificial en Biomedicina. ¿Qué aplicaciones van a salir de la intersección entre genética e IA?

La idea es empezar a fomentar este tipo de aplicaciones. Lo importante es que necesitamos atraer a la gente porque tenemos expertos de muy alto nivel en temas de IA y la capacidad de generación de datos y mucho conocimiento en la parte de medicina en general, en biomedicina. Hay que atraer a los expertos en IA en temas de salud.

La digitalización de los sistemas de salud ha generado toneladas de datos. En Andalucía tenemos un repositorio de 5.000 millones de imágenes médicas, por ejemplo. Tenemos una base de datos con 15 millones de pacientes y estamos empezando a recoger datos genómicos. Hay que hincarle el diente.

Queremos atraer a los expertos y ellos quieren pero hay que romper las barreras, es un campo muy distinto y hace falta educación mutua: desde la salud hacia la inteligencia artificial y viceversa.

¿Qué hay de cierto y de mito en el uso de la IA en medicina?

En EEUU ya se están aprobando algunos sistemas que, básicamente, lo que hacen es ayudar a los patólogos. En imagen están muy avanzados los temas de IA. ¿Pueden ser mejores que un patólogo? Seguramente, algunos sistemas lo son, pero esto lo debatimos muchas veces: no solo no les van a dejar sin trabajo sino que van a poder trabajar mucho más. 

Muchas de las imágenes con diagnósticos obvios se van a hacer solas prácticamente. Pero el patólogo siempre va a tener que decir la última palabra. Pero va a ahorrarle mucho tiempo: es como si ahora cada patólogo fuera jefe de un montón de adjuntos a todas horas.

No hay que tener miedo a la IA en medicina sino todo lo contrario. ChatGPT se va a usar cada vez más, es súper útil porque vas a tener a alguien que te busque cosas, te ponga el conocimiento delante y tú tomes la decisión. Eso va a facilitar mucho la tarea.