Células sanguineas infectadas por parásitos de la Malaria

La lucha por una vacuna contra la malaria no decae en el Centro de Investigación en Salud Internacional de Barcelona (CRESIB) que lidera Pedro Alonso. Al reconocimiento con el Premio Príncipe de Asturias de Cooperación al Centro de Investigaçao em Saúde de Manhiça (que se entrega mañana) se añade el estudio sobre el parásito Plasmodium vivax realizado por los investigadores de su equipo Hernando A. del Portillo y Carmen Fernández-Becerra. Ambos analizan su trabajo para El Cultural.

La pasada década supuso un gran impulso en la lucha contra la malaria, principalmente porque se reconoció la magnitud de esta enfermedad, tanto a nivel humanitario como económico. Además, en este periodo de tiempo hubo un aumento significativo en las ayudas financieras destinadas a la investigación, gracias a lo cual se pudo llevar a cabo y completar la secuencia del genoma de algunas de las principales especies del parásito que causa la enfermedad, el Plasmodium.

Recientemente, la comunidad científica ha sido desafiada a erradicar la malaria una vez más, y, tal y como ocurrió a principios de los cincuenta, han de hacer de este reto una prioridad para las políticas de investigación. El resurgimiento de este interés se centra principalmente en la malaria provocada por el parásito Plasmodium falciparum, asociada a un mayor índice de mortalidad, principalmente en el áfrica subsahariana. Sin embargo, la malaria provocada por otra especie, Plasmodium vivax, provoca también un gran impacto socioeconómico que se ha visto agravado por la reciente aparición de casos de muerte debida a esta especie, por lo que se ha incluído también en la agenda internacional de erradicación. Plasmodium vivax es el parásito responsable por la malaria humana de mayor distribución geográfica. Se estima que aproximadamente 2.600 millones de personas se encuentran en área de riesgo, siendo Asia y las américas las zonas con mayor incidencia. Estudios recientes, que han combinado sistemas de información geográfica, epidemiológica y de densidad de población, han estimado que P. vivax es responsable del 25-40 % de los casos anuales de malaria en el mundo. Además, es una enfermedad asociada directamente con la pobreza. Aunque raramente es fatal, se hace crónica, con episodios agudos de fiebre que pueden persistir durante meses. En la población infantil puede llevar a un retraso en el aprendizaje. Aunque la infección por P. vivax ha sido generalmente considerada benigna y auto-limitante, cada vez existen más evidencias sobre la severidad de la enfermedad, lo que indica que esta infección ha sido subestimada. Además, es importante tener en cuenta la aparición de resistencias del parásito al tratamiento con cloroquina y la aparición de casos severos de la enfermedad que han derivado en la muerte de los afectados.

Diferencias biológicas
La opinión general de los especialistas en malaria es que las actuales herramientas de control contra P. falciparum no serán suficientes para controlar a P. vivax, pues entre ambos existen grandes diferencias biológicas. Una de las más importantes es la existencia de una fase del parásito latente en el hígado (denominada hipnozoito) en la que, después de semanas, meses o años de que el enfermo se haya curado, se pueden sufrir recaídas clínicas. Desafortunadamente, la dificultad de trabajar con esta fase del parásito ha impedido que se encuentren marcadores específicos y, por tanto, que se desconozca la carga de infección de P. vivax en esta fase de hipnozoito, aunque se sabe que ésta es muy elevada. Por este motivo, resulta prioritaria su investigación.

Otra diferencia entre las especies es que las células sexuales (gametocitos) de P. vivax aparecen en sangre mucho antes de que aparezcan los síntomas clínicos, sin embargo en P. falciparum, los gametocitos aparecen en sangre después de la sintomatología. En términos prácticos esto indica que P. vivax se transmite a los mosquitos antes de que la persona infectada reciba tratamiento terapéutico, de este modo los parásitos no están sujetos a la presión selectiva impuesta por los antimaláricos que se utilizan para combatir a P. vivax.

Resistencias e invasiones
Esto explica en parte por qué la resistencia a cloroquina de P. vivax ha tardado en aparecer más de 30 años después de que surgieran resistencias a cloroquina de P. falciparum. Hay que destacar otra diferencia importante entre estos parásitos, la cual reside en que una vez que pasan a la sangre, P. vivax invade preferentemente, si no exclusivamente, glóbulos rojos inmaduros, mientras que P. falciparum invade los glóbulos rojos maduros. En parte, esta puede ser la explicación de por qué es más frecuente encontrar parásitos en sangre cuando P. falciparum es el que provoca la infección. Lo que sí conocemos son algunas de las moléculas que el parásito utiliza para reconocer a los glóbulos rojos inmaduros, y que ahora mismo están utilizándose para el desarrollo de una posible vacuna contra P. vivax, con la que se están realizando ensayos clínicos en India. Además, a diferencia de P. falciparum, se cree que los glóbulos rojos inmaduros que están infectados con P. vivax no son capaces de adherirse a órganos internos para causar enfermedades graves como ocurre con P. falciparum, que provoca, entre otras, malaria cerebral. Pero esta idea que "vanaliza" a P. vivax está cambiando rápidamente, ya que existen evidencias de que este parásito sí se adhiere a órganos internos como el bazo y el pulmón, causando patologías severas e incluso la muerte. A todas estas diferencias hay que sumarle una nueva, y es que los parásitos de P. vivax no pueden cultivarse de forma continua en el laboratorio, lo que dificulta enormemente su estudio. La comunidad científica que trabaja con este parásito decidió reunirse hace algunos años para secuenciar el genoma de P. vivax en su totalidad, hito que ya se había conseguido para el hombre en el año 2000, y para P. falciparum en el año 2002.

La importancia de revelar la secuencia completa del genoma de un organismo significa conocer todos los capítulos de un libro abierto donde se encuentran aspectos del mismo que pueden utilizarse en su contra para eliminarlo o a su favor para curarlo. Jane Carlton, desde el Instituto TIGR (el mismo que secuenció el genoma humano), y hoy en día desde la Universidad de Nueva York, lideró la secuenciación del genoma de P. vivax. Para ello, se utilizó material genético del parásito que se obtuvo a partir de muestras de sangre de monos infectados. Una vez secuenciado y analizado el genoma en TIGR, se contactó a diferentes grupos de investigación del mundo para que analizasen y validasen las predicciones obtenidas por ordenador. Nuestro aporte concreto, iniciado en Brasil y finalizado en el CRESIB, ha sido descifrar en su totalidad el capítulo de los denominados genes de virulencia o genes responsables de la enfermedad, que habíamos descubierto previamente en el 2001. A diferencia de lo que creíamos entonces, esta familia de genes es mucho mas compleja de lo previsto. Se trata de casi 350 proteínas que varían en tamaño y estructura y que son las que deben interactuar con las células del hombre. Además de nuestro aporte específico, con el genoma han salido a la luz otras ocho familias nuevas de genes, con muchas copias cada una y que muy probablemente están involucradas en el desarrollo de la enfermedad. Ahora, el reto consiste en desvelar la función de estas familias para establecer nuevas dianas útiles y para combatir al parásito.

Vías de infección
Existe un dato destacable de la investigación, concretamente el que hace referencia a las vías de infección ya que, a través del análisis del genoma, parece que P. vivax puede tener mecanismos alternativos para infectar a los glóbulos rojos inmaduros. De comprobarse este dato, el desarrollo de una vacuna contra P. vivax podría ser mucho mas complejo de lo que en principio se imaginaba. Otro aspecto interesante es el hecho que el genoma de los parásitos que causan malaria son mucho más similares de lo que creíamos. De hecho, existen tan sólo 150 genes específicos o propios de P. vivax en comparación con otras especies de malaria cuyo genoma se conoce, además de P. falciparum, que son P. knowlesi (malaria de monos), P. berghei, P. chabaudi y P. yoelii (malarias de roedores). Estas malarias y sus huéspedes (monos y roedores) se utilizan como modelos de investigación. Finalmente, otro hallazgo desconcertante es que no se encontrara ninguna pista de la forma en que este parásito pasa por una fase latente en el hígado (hipnozoito), que es la forma responsable de las recaídas clínicas posteriores. A pesar de los grandes hallazgos que ha supuesto el descubrimiento del genoma de P. vivax todavía es necesario utilizar otras herramientas y vías que nos ayuden a comprender las diferencias entre los parásitos y de este modo facilitar el desarrollo de medidas de controlo como fármacos y vacunas.

H. A. PORTILLO /C. FERNáNDEZ-BECERRA