"No siempre la dosis más alta es la más eficaz": cuando menos es más con la quimioterapia y otros tratamientos del cáncer

Puede parecer entre antiintuitivo y contraproducente, pero entre los oncólogos se extiende cada vez más la idea de que dar menos tratamientos puede ser más beneficioso para los pacientes.

En una enfermedad que, en realidad, es un conjunto de más de 200 enfermedades diferentes, evidentemente no es algo generalizado.

Pero cada vez más pacientes ven —aliviados— cómo les bajan sus dosis o su médico se despide para dentro de un mes en lugar de dos semanas.

"No siempre la dosis más alta es la más eficaz", apunta María Espinosa, farmacéutica del Hospital Regional Universitario de Málaga, a EL ESPAÑOL.

La especialista apunta dos razones que impulsan esta tendencia. La primera, "estamos consiguiendo cronificar la enfermedad en algunos pacientes, que llevan tiempo con los tratamientos, y ellos mismos nos piden a veces 'vacaciones terapéuticas'".

Con la enfermedad relativamente controlada, "empezamos a ver que no pasaba nada por parar el tratamiento un mes, mes y medio e incluso frenarlo hasta que la enfermedad volviera a dar señal".

El otro factor que ha motivado a probar estrategias de reducción del tratamiento es la irrupción de nuevos tratamientos, como los inmunoterápicos.

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"Estamos viendo que consiguen niveles de eficacia suficientes sin tener que llegar a la dosis máxima tolerada", apunta Espinosa.

El concepto de 'dosis máxima tolerada' es uno de los puntales de los ensayos clínicos tradicionales.

La idea subyacente era la de que, cuando mayor es la dosis, mayor la eficacia terapéutica. La única barrera eran los efectos secundarios, pues estos también aumentan con la dosis.

Por tanto, el objetivo de las primeras fases de los ensayos clínicos era averiguar la dosis más alta que el paciente podía soportar.

"Sin embargo, esta dosis máxima tolerada no es necesariamente la dosis más inteligente o tolerable para su uso a largo plazo en la práctica real", responde Rodrigo Sánchez-Bayona, secretario científico de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

Las autoridades regulatorias aprueban los medicamentos oncológicos en base a los resultados observados en los ensayos clínicos pero, una vez en la calle, "los oncólogos iniciamos un proceso de optimización en la vida real", apunta.

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"Basándonos en la experiencia acumulada, observamos que muchos pacientes mantienen la respuesta con dosis más bajas, intervalos más largos entre infusiones o tratamientos de mantenimiento menos intensos".

Se pasa de la dosis máxima tolerada a la dosis mínima efectiva.

Esta equilibra "la máxima eficacia con la mejor calidad de vida, un matiz que va más allá del objetivo binario de los ensayos clínicos iniciales".

Con la llegada de la inmunoterapia, este concepto ha adquirido un nuevo significado. Estos fármacos no atacan directamente el tumor, sino que 'despiertan' el sistema inmune para que sea este el que se vuelva contra él.

Un 6% de la dosis habitual

Los ensayos que dirigieron a la aprobación de las primeras inmunoterapias, hace algo más de diez años, se planteaban de la forma tradicional.

En este tiempo, sin embargo, son muchos los investigadores que están probando qué pacientes se pueden beneficiar con dosis significativamente menores, entre otras cosas, motivados por el alto precio de estos fármacos.

Por ejemplo, en la India están probando nivolumab, una de las primeras inmunoterapias aprobadas en el mundo, a una dosis de solo el 6% de la utilizada en Estados Unidos. Pero no hay que irse tan lejos para encontrar estudios similares.

Una investigación realizada en 20 hospitales de Países Bajos concluyó que reducir la dosis de pembrolizumab (el medicamento que genera más ingresos en todo el mundo) un 22% no disminuía su eficacia en cáncer de pulmón no microcítico.

En melanoma se está probando que tratamientos más cortos con una inmunoterapia pueden lograr el mismo resultado duradero que otros mucho más prolongados.

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Todo esto, además, reduce el número de eventos adversos asociados a estos fármacos.

No se trata solo de inmunoterapias. "Yo he visto pacientes con inhibidores de tirosina quinasa en leucemia mieloide crónica donde se espacia cada vez más la dosis, o cánceres renales con mayores descansos que los recomendados en ficha técnica", señala la farmacéutica María Espinosa.

El oncólogo Rodrigo Sánchez-Bayona indica que hay identificadas pacientes de cáncer de mama hormonosensibles que, gracias a un test genético, pueden "evitar por completo la quimioterapia, recibiendo solo terapia hormonal".

Por otro lado, en cáncer de colon metastásico "se han refinado los regímenes de quimioterapia para pacientes seleccionados, acortando la duración del tratamiento o utilizando agentes menos tóxicos sin comprometer la eficacia".

Quimioterapia 'metronómica'

No todo es reducir la dosis o espaciar el tratamiento. Algunas estrategias buscan el efecto de dar una dosis de quimioterapia cada x semanas sino dividir esa dosis y administrarla en periodos de tiempo más cortos.

Es lo que se conoce como 'quimioterapia metronómica' y, aunque lleva probándose desde principios de este siglo, con la llegada de las inmunoterapias está logrando nuevos beneficios.

Las quimioterapias son muy eficaces pero afectan al sistema inmune, ese que activa la inmunoterapia, por lo que los resultados de la segunda pueden verse comprometidos por la eficacia de la primera.

Distribuyendo la dosis quimioterápica en varias administraciones, el sistema inmune no se ve tan perjudicado y puede ser aprovechado completamente por la inmunoterapia.

Esta estrategia ya ha mostrado sus beneficios frente a la quimioterapia tradicional en cáncer de mama, tanto en términos de efectividad como de calidad de vida.

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En tumores pulmonares, un estudio español realizado por investigadores del Grupo Español de Cáncer de Pulmón, mostró cómo administrar dosis bajas de fármacos de forma ininterrumpida lograba una eficacia similar reduciendo notablemente los eventos adversos.

Concretamente, de un 23% de esofagitis en los modelos tradicionales pasaron a registrar solo un 3%; las neumonitis se redujeron del 12% al 1,5 y las neutropenias pasaron del 54% al 6,2%.

"Obtuvimos resultados de supervivencia y progresión de la enfermedad similares al tratamiento estándar, pero reduciendo la toxicidad en torno a un 80%", explicaba su momento Mariano Provencio, jefe de Oncología del Puerta de Hierro y líder del estudio.

Además, "contamos con una medicina de apoyo mucho más eficaz", apunta Sánchez-Bayona. "Antieméticos que controlan casi por completo las nauseas, factores de crecimiento que previenen las infecciones por neutrófilos bajos", etc.

El oncólogo (trabaja en la Unidad de Cáncer de Mama y Ginecológico del Hospital 12 de Octubre de Madrid) apunta, no obstante, que todavía no se conoce bien el impacto de estas mejoras a niveles más generales.

"Garantizar la vuelta a la vida laboral después de un cáncer sigue siendo una tarea pendiente en la atención a largos supervivientes", reconoce.