Científicos españoles publican el 'reparoma' humano: el atlas de 20.000 'cicatrices' en el ADN relacionadas con el cáncer

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han identificado hasta 20.000 'cicatrices' que quedan como marcas en el ADN humano tras repararse por procesos que van desde las quemaduras en la piel hasta el cáncer. Con esta información han publicado el 'reparoma humano', un atlas de estas marcas que queda ahora a disposición de la ciencia.

Según explican en el artículo que publica Science, el ‘reparoma humano’ –en inglés REPAIRome– es un ejercicio de ciencia básica, pero se espera que pueda tener aplicaciones médicas. Por ejemplo, interpretar el patrón de cicatrices en las células tumorales de un paciente puede ayudar a determinar el mejor tratamiento para su cáncer en concreto.

“Es un trabajo ambicioso, que esperamos que se convierta en un recurso verdaderamente útil en la investigación oncológica y también en la práctica clínica”, afirma Felipe Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO y autor principal del trabajo. Ernesto López, uno de los primeros autores del estudio, añade que "ha sido un esfuerzo arduo y concienzudo porque son unos 20.000 patrones, tantos como genes en el ADN humano".

Estas 'cicatrices', explican, corresponden en realidad a la "huella mutacional" que deja cada reparación en el ADN celular, del modo en el que un corte en la piel queda como cicatriz. A ojo de los investigadores, estas mutaciones revelan el daño sufrido, qué mecanismos de reparación ha usado la célula y cómo evoluciona el proceso.

"Es algo muy relevante para el tratamiento del cáncer, porque muchas terapias oncológicas funcionan precisamente provocando roturas en el ADN", explica Cortés. Estos tratamientos, como la quimioterapia, pueden dejar de funcionar si las células tumorales aprenden a reparar las roturas inducidas. Entender el mecanismo reparador puede ayudar a vencer las resistencias.

Genes activos e inactivos

El patrón de cicatrices que queda en el ADN celular está determinado por la ausencia de un gen en concreto, y el ‘reparoma humano’ ahora publicado contempla la huella mutacional en 20.000 poblaciones de células diferentes. "Si se observan unas cicatrices determinadas en el ADN de tumores se puede inferir qué genes no están funcionando, y esto es útil para diseñar tratamientos específicos", explica Cortés.

Para completar esta labor exhaustiva, los investigadores del CNIO generaron unas 20.000 poblaciones celulares distintas, inhabilitando (apagando) un gen diferente en cada una de ellas. Después provocaron roturas utilizando la herramienta de edición genética CRISPR. Finalmente observaron la marca que quedaba en la molécula después de que la célula reparara la herida.

Este desarrollo tecnológico específico "puede emplearse para futuros estudios que pretendan analizar simultáneamente el efecto de todos los genes humanos”, señala Israel Salguero, co-primer autor del estudio. "Ha requerido de un importante esfuerzo computacional, incluyendo el desarrollo de nuevas herramientas de análisis y representación”, señala Daniel Giménez, investigador del grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO, también co-primer autor.

El portal web del REPAIRome permitirá a investigadores de todo el mundo consultar rápidamente cómo cualquier gen humano afecta a la reparación del ADN, analizar correlaciones funcionales entre genes y explorar rutas moleculares implicadas. Sus autores consideran REPAIRome “una plataforma para nuevos descubrimientos”, añade Cortés.

Así, la rotura de doble hebra –en inglés DNA double-strand breaks (DSBs)–, por la que se rompen de forma simultánea las dos cadenas de la doble hélice, es la más grave que puede sufrir el ADN. La quimioterapia y radioterapia oncológicas matan a las células tumorales provocándola, por lo que el 'reparoma humano' puede ayudar con las marcas de DSBs a identificar nuevas dianas terapéuticas.

Mejorar la edición genética

El 'reparoma' también contribuirá a mejorar las actuales herramientas de edición genética, ya que los nuevos sistemas CRISPR-Cas se basan en la inducción de roturas para provocar cambios específicos en el ADN.

"Comprender en profundidad cómo operan los mecanismos de reparación de las roturas de doble cadena (…) es un área de extraordinario interés, con implicaciones para la salud humana, incluyendo la biología y el tratamiento del cáncer, así como para nuestros esfuerzos hacia un control total de las tecnologías de edición genética CRISPR-Cas", concluyen en Science.