Manel Esteller. Foto: Idibell.

Director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge, Manel Esteller ha contribuido junto a su equipo a desvelar algunas claves del cáncer desde la epigenética (una forma de "leer" la ortografía de la enfermedad) y desde sus recientes estudios sobre el "genoma oscuro".

Uno de los últimos hitos científicos de Manel Esteller (Sant Boi de Llobregat, 1968) ha sido la publicación en la revista PNAS del descubrimiento de un compuesto antitumoral dirigido contra el llamado "genoma oscuro" del cáncer. El equipo del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge ha descubierto una sustancia que, al activar su "genoma oscuro" y los microARNs (pequeñas moléculas que integran este tipo de genoma, también llamado ADN no-codificante) posee una importante actividad en la inhibición del crecimiento de esta patología.

"El compuesto estudiado es un agente pequeño denominado enoxacina capaz de unirse a la proteína que construye los microARNs, estimulando así su actividad. Sería como si a un coche de segunda mano le pusiéramos un motor nuevo recién salido de fábrica", explica gráficamente Manel Esteller.

Los resultados del equipo que dirige demuestran la inhibición del crecimiento de los tumores tanto en células de laboratorio como en modelos experimentales en animales. El científico considera que ahora deberían ser estudiados en pacientes. Una de las ventajas de este compuesto es que se conoce su metabolismo y su seguridad en humanos: "Quizá -puntualiza- lo más relevante es que, aunque esta misma molécula no pueda llegar a aprobarse para su uso en oncología, abre la puerta al diseño de nuevos fármacos que tengan como diana los microARNs, que sí pueden llegar a la clínica. Señalamos a la industria farmacéutica una nueva dirección donde invertir sus esfuerzos en la terapia antitumoral".

El otro campo en el que el investigador Manel Esteller ha invertido e invierte gran parte de su tiempo en el laboratorio es la epigenética, disciplina que estudia la herencia de patrones de expresión de genes que no vienen determinados por la secuencia genética (ADN de cada individuo). Según Esteller, "el comportamiento de los genes depende de ciertas condiciones bioquímicas, como la metilación del ADN, de las histonas o de la forma de la cromatina, entre otras". En esencia, la epigenética explica cómo actúan los estilos de vida sobre los genes: "Son los vestidos bioquímicos que lleva el ADN desnudo. Si estos vestidos son finos y transparentes permiten ver el ADN y los genes pueden expresarse".

Riesgo de mutación
-¿Se ha consolidado ya la epigenética como un campo científico decisivo para conocer mejor enfermedades como el cáncer?
-La epigenética es un campo clave a la hora de entender el desarrollo de muchos tumores, ya que todos tienen alterado su genoma pero también su epigenoma. Esto implica que si dos hermanas heredan la mutación de un gen que les confiere el riesgo de cáncer de mama, la razón de que una desarrolle el tumor a los 25 años y la otra a los 70 es que hay factores epigenéticos que en un caso favorecen la aparición del tumor y en el otro lo retrasan.

-¿Se podría a corto plazo comprender los resortes de estos trastornos epigenéticos?
-Es posible controlar el epigenoma con el estilo de vida. Hoy en día sabemos que hábitos como el tabaco, la radiación o las dietas ayudan a modificar la epigenética, por lo que controlar estos factores reduciría las alteraciones. Por ejemplo, la adicción al tabaco causa mutaciones en nuestro ADN y metilaciones aberrantes. Otro factor de riesgo es el consumo elevado de alcohol porque provoca un déficit de grupos metilo.

-¿Existen ya los tratamientos farmacéuticos adecuados?
-Puede decirse que aunque ya existen fármacos epigenéticos aprobados para el tratamiento de ciertos grupos de leucemias y linfomas, todavía queda mucho camino por recorrer. Habrá que esperar varios años para disponer de opciones epigenéticas más específicas dirigidas contra este tipo de procesos.

Decisiones terapéuticas
-¿De qué forma nos ayudará la epigenética a entender la formación y el desarrollo del cáncer?
-Sobre todo, en lo que respecta a su génesis. Igual que se hacen genotipos y se estudian los genomas, se pueden determinar y estudiar los epigenomas. Esto es importante ya que, por ejemplo, podemos ver los patrones de metilación del ADN que son característicos de los tumores y reclasificarlos según su nivel de riesgo alto, medio o bajo, algo sin duda importante en la toma de decisiones terapéuticas. También ayudará a predecir qué fármacos antitumorales son más sensibles a un cáncer determinado. Asimismo, la epigenética puede ayudar a entender el fenómeno de la metástasis, que a veces no puede ser explicado solamente por la genómica. En ocasiones, el tumor primario y la metástasis del tumor son iguales en cuanto a su genoma se refiere, pero distintos epigenéticamente.

-En este sentido, ¿cuál es el principal reto que tiene en estos momentos la ciencia?
-Uno de los grandes retos de los investigadores es conseguir incrementar la esperanza y calidad de vida de los pacientes sin el peligro de que en el proceso se produzcan daños genéticos irreparables causantes de tumores. Las posibilidades que ofrece la epigenética para reprogramar el genoma sin necesidad de modificar el material genético son la base de nuevas estrategias con un enorme potencial para prolongar la vida de las células que permitan curar enfermedades como el cáncer. Otro de los desafíos a los que nos enfrentamos es el de encontrar otras dianas en la células que nos hagan desarrollar nuevos medicamentos que permitan que tumores incurables encuentren tratamiento al descubrirse la primera causa que los origina. Por eso deberíamos mejorar la coordinación con los servicios de oncología médica.