La doctora Olatz Zenarruzabeitia, junto a su equipo.
El reto español de hacer llegar las células defensivas al tumor para tratar los cánceres de cabeza y cuello resistentes
La investigación liderada por Olatz Zenarruzabeitia en el IIS Biocruces estudia perfiles genéticos para anticipar la respuesta al cetuximab.
La investigación se lleva a cabo con una de las Ayudas a la Investigación Médica de la Fundación Mutua Madrileña.
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Los tumores de cabeza y cuello no responden de la misma manera a un mismo tratamiento. Incluso entre pacientes con un diagnóstico similar pueden existir diferencias genéticas y biológicas que condicionen la evolución de la enfermedad y la eficacia de una terapia.
Cuando el tumor deja de responder o desarrolla resistencia, las alternativas terapéuticas se reducen y aumenta la necesidad de encontrar nuevas estrategias, dificultad sobre la que trabaja la doctora Olatz Zenarruzabeitia, investigadora del IIS Biocruces Health Research Institute de Vizcaya.
Desarrolla este proyecto con el apoyo de la XXII Convocatoria de Ayudas a la Investigación Médica de la Fundación Mutua Madrileña para profundizar en los mecanismos que determinan la respuesta a los tratamientos y explorar nuevas estrategias frente a los tumores de cabeza y cuello.
Por un lado, analiza perfiles genéticos y funcionales que puedan estar relacionados con la respuesta al cetuximab. Por otro, desarrolla células CAR-NK dirigidas para mejorar su capacidad de localizar e infiltrarse en el tumor.
Y es que los carcinomas de cabeza y cuello presentan una incidencia relevante y todavía plantean necesidades clínicas importantes, dado que una parte de los pacientes no es candidata a los tratamientos convencionales o deja de responder a ellos cuando la enfermedad avanza, se disemina o reaparece.
A esta dificultad se suma la heterogeneidad de estos tumores. Y es que, bajo un mismo diagnóstico, pueden coexistir alteraciones genéticas y características biológicas diferentes, lo que contribuye a explicar por qué dos pacientes con características aparentemente similares responden de manera distinta a un mismo tratamiento.
Tumor sin respuesta
En el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, una de las terapias dirigidas empleadas es el cetuximab. Este anticuerpo monoclonal actúa sobre el receptor EGFR, implicado en las señales de crecimiento de las células tumorales. Además, puede facilitar que células del sistema inmunitario, entre ellas las células NK, reconozcan y destruyan las células tumorales marcadas por el anticuerpo.
La respuesta al tratamiento depende, por tanto, de varios elementos. Las características del propio tumor pueden determinar si el medicamento consigue bloquear las señales que favorecen su crecimiento, mientras que el estado del sistema inmunitario también puede condicionar su capacidad para participar en la eliminación de las células tumorales.
Modelo anatómico detallado de la cabeza y el cuello.
La resistencia tampoco responde a un único mecanismo. Puede producirse por alteraciones del tumor que mantienen activadas determinadas vías de crecimiento, por cambios en la cantidad o accesibilidad de la molécula contra la que actúa el fármaco o por las características del entorno que rodea al tumor y que pueden dificultar la respuesta inmunitaria.
Además, el propio tratamiento ejerce una presión selectiva sobre las células tumorales. Las células sensibles pueden desaparecer, mientras que las resistentes sobreviven y se multiplican. De esta manera, las características del tumor pueden cambiar a lo largo de la enfermedad.
"Cuando el tratamiento no funciona o aparece resistencia, se reduce el tiempo durante el que el tratamiento controla la enfermedad y hay que reconsiderar la estrategia terapéutica", explica Zenarruzabeitia.
Buscar antes
Una de las líneas del proyecto consiste en analizar dos fuentes de información genética.
La primera procede del propio tumor y busca identificar alteraciones que puedan estar relacionadas con la resistencia al cetuximab. La segunda se centra en variantes genéticas heredadas que podrían modificar la actividad de las células NK y su interacción con los anticuerpos terapéuticos.
Entre los elementos que estudiará el equipo se encuentran genes relacionados con los receptores Fc, que participan en el reconocimiento por parte de las células NK de las células tumorales marcadas con anticuerpos como el cetuximab. También analizarán genes como HLA-B y KLRC1, vinculados a la regulación de la actividad de estas células inmunitarias.
![Proyecto médico impulsado por la Fundación Mutua Madrileña](["https:\/\/s3.elespanol.com\/k\/imgp\/cms\/elespanol\/11311416.jpg?p=w:320\/h:240&h=KAPMMq-U"])
La siguiente fase será comprobar si determinados perfiles genéticos están asociados con la respuesta clínica al tratamiento. Y, si esas relaciones se confirman en estudios posteriores, podrían servir para clasificar a los pacientes en función de sus características y orientar futuras decisiones terapéuticas.
La investigadora subraya, sin embargo, que encontrar una asociación durante este proyecto no significa que pueda convertirse directamente en una prueba clínica. Pues, como recalca la investigadora, "necesita validación independiente, reproducibilidad y demostrar utilidad real en la toma de decisiones".
El objetivo es avanzar hacia una selección más precisa de las estrategias terapéuticas. Es decir, conocer de antemano qué características pueden estar relacionadas con la respuesta podría ayudar en el futuro a decidir qué pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento determinado, cuáles pueden necesitar otra combinación y cuáles requieren un seguimiento específico.
Llegar hasta el tumor
La segunda línea de investigación se centra en las células NK, un tipo de célula inmunitaria que participa en la vigilancia del organismo y que puede reconocer y eliminar las anómalas, incluidas las cancerosas.
En los últimos años, las terapias basadas en estas células han mostrado resultados clínicos en determinados cánceres hematológicos. Y es que las células NK también pueden utilizarse después de ser seleccionadas, expandidas o modificadas en el laboratorio.
Entre estas estrategias se encuentran las células CAR-NK, a las que se incorpora mediante ingeniería genética un receptor de antígeno quimérico, conocido como CAR, diseñado para reconocer determinadas características de las células tumorales.
La doctora Olatz Zenarruzabeitia durante la entrega de la XII Convocatoria de Ayudas a la Investigación Médica de la Fundación Mutua Madrileña.
El equipo de Zenarruzabeitia trabaja con células CAR-NK dirigidas contra EGFR. La particularidad de su propuesta es incorporar además un segundo elemento, el receptor CXCR3, relacionado con la capacidad de las células para responder a determinadas señales químicas producidas en el entorno tumoral.
"Mediante ingeniería genética podemos dotar a estas células de un sistema de reconocimiento más preciso y de una especie de GPS", explica la investigadora.
El símil responde a uno de los principales obstáculos que encuentran las terapias celulares cuando se trasladan de los cánceres hematológicos a los tumores sólidos. No basta con disponer de células capaces de destruir células cancerosas. Estas deben llegar hasta el tumor, atravesar el tejido que lo rodea, infiltrarse en su interior y mantener allí su actividad.
Un 'GPS' celular
El proyecto pretende que las células modificadas expresen simultáneamente un CAR dirigido contra EGFR y el receptor CXCR3. Este último permite responder a señales producidas por las quimiocinas CXCL9, CXCL10 y CXCL11.
La hipótesis plantea que este mecanismo pueda mejorar la localización de las células terapéuticas en el tumor. Y es que la radioterapia, que forma parte del tratamiento de distintos tumores sólidos, puede favorecer la producción de algunas de estas quimiocinas en el entorno tumoral.
En ese sentido, si las células NK están preparadas para detectar esas señales, podrían desplazarse con mayor eficacia hacia la zona donde se encuentra el tumor tratado con radioterapia.
![PLANTILLA FUNDACIÓN MUTUA MADRILEÑA](["https:\/\/s3.elespanol.com\/k\/imgp\/cms\/elespanol\/11224092.jpg?p=w:320\/h:240&h=wZenJbc_"])
El equipo comprobará esta hipótesis de forma progresiva. Primero realizará ensayos de migración en laboratorio. Posteriormente recurrirá a modelos tridimensionales de tumor y, finalmente, a modelos preclínicos. En ellos comparará la infiltración y la actividad antitumoral de las células con y sin radioterapia.
"Una célula terapéutica puede ser muy potente, pero si no alcanza el tumor en cantidad suficiente, su potencial no se traduce en eficacia", resume Zenarruzabeitia.
El proyecto pretende así resolver dos problemas diferentes relacionados con el tratamiento de estos cánceres. El primero es saber qué pacientes pueden responder mejor a una determinada terapia. El segundo consiste en mejorar la capacidad de las células inmunitarias para alcanzar el tumor y actuar sobre él.
Camino preclínico
Si los resultados son los esperados, la investigación podría proporcionar dos herramientas para futuras estrategias terapéuticas. Una sería la identificación de perfiles genéticos y funcionales relacionados con la respuesta al tratamiento. La otra sería una plataforma preclínica de células CAR-NK-EGFR-CXCR3 diseñada para mejorar su acceso al tumor y estudiar su combinación con radioterapia.
El objetivo final es que estos resultados permitan avanzar hacia tratamientos más personalizados y hacia nuevas opciones para pacientes que no responden a las alternativas disponibles. Sin embargo, la propia investigadora sitúa ese posible beneficio en un horizonte posterior a varias etapas de investigación.
Antes de plantear un ensayo clínico habría que demostrar que la estrategia funciona y es segura en modelos preclínicos, reproducir los resultados, adaptar la fabricación de las células a los estándares clínicos, superar las evaluaciones regulatorias y diseñar los estudios correspondientes en pacientes.
El médico diagnostica la glándula tiroides en el primer plano de la máquina de ultrasonido.
"En el mejor escenario, estos resultados permitirían avanzar hacia decisiones de tratamiento menos empíricas y abrir una línea de terapia celular para pacientes que no responden a las alternativas actuales", apunta Zenarruzabeitia.
El conocimiento generado podría tener además aplicaciones en otros tumores sólidos que expresen EGFR, aunque esa posibilidad tendría que estudiarse de manera específica en cada tipo de cáncer.
La financiación de la Fundación Mutua Madrileña ha permitido poner en marcha esta línea de trabajo y desarrollar los primeros estudios experimentales. El apoyo permite optimizar los modelos y evaluar la viabilidad de la estrategia, generando una primera base de evidencia sobre la que construir futuras investigaciones.
Para la investigadora, estos resultados iniciales pueden facilitar nuevas colaboraciones, solicitudes de financiación y estudios centrados en seguridad, fabricación y eficacia. El recorrido hasta una posible aplicación clínica todavía requiere distintas fases, pero la investigación busca establecer las bases experimentales necesarias para recorrerlo.
Hasta el final
Los próximos avances en este campo pasan, según Zenarruzabeitia, por conseguir biomarcadores que tengan una utilidad real a la hora de elegir tratamientos y por superar las barreras físicas y biológicas que impone el entorno de los tumores sólidos.
En las terapias celulares, esto implica mejorar el desplazamiento de las células hacia el tumor, su infiltración y su permanencia en ese entorno, además de conseguir que puedan mantener su actividad frente a las señales que dificultan la respuesta inmunitaria.
Otra línea será estudiar combinaciones entre radioterapia, anticuerpos, inhibidores de puntos de control inmunitario y terapias celulares, buscando determinar qué pacientes pueden beneficiarse de cada estrategia y cuál es la secuencia más adecuada.
![Foto de familia del acto de entrega de los reconocimientos de la XIV Convocatoria Anual de Ayudas a Proyectos de Acción Social.](["https:\/\/s3.elespanol.com\/k\/imgp\/cms\/elespanol\/11236471.jpg?p=w:320\/h:240&h=KXgPtiNa"])
Pero la investigación de los tumores de cabeza y cuello también plantea un objetivo que no se limita a controlar la enfermedad. La deglución, la voz, la nutrición, el dolor, la imagen corporal y la reintegración social forman parte de la vida de los pacientes y pueden verse afectadas por el propio cáncer y sus tratamientos.
Por eso, para Zenarruzabeitia, evaluar el éxito de una nueva estrategia requiere atender también a cómo vive la persona durante y después del tratamiento.
La investigación busca mejorar la respuesta frente al tumor, pero el horizonte final está en conseguir tratamientos que permitan afrontar la enfermedad con mejores resultados clínicos y con un impacto menor sobre la vida cotidiana de quienes la padecen.
