Golpe al cáncer de páncreas: descubren los 'círculos secretos' de ADN que alimentan la agresividad del tumor

El cáncer de páncreas es uno de los cánceres más mortales a nivel mundial, con una tasa de supervivencia a cinco años del 13%. Este mal pronóstico se debe tanto a la detección tardía como a su notoria capacidad de adaptación y resistencia al tratamiento. Ahora, un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Verona, la Universidad de Glasgow y el Centro de Cáncer de Páncreas Botton-Champalimaud revela un factor oculto de esta adaptabilidad: el ADN extracromosómico (ADNec).

El equipo descubrió que algunas células de cáncer de páncreas obtienen una importante ventaja de supervivencia al llevar copias de genes cancerígenos críticos, como MYC, en fragmentos circulares de ADN que existen fuera de los cromosomas, las estructuras que albergan la mayor parte de nuestro material genético. Estos anillos genéticos, conocidos como ecADN, flotan libremente en el núcleo celular, lo que permite que las células tumorales aumenten rápidamente su expresión genética, cambien su forma y sobrevivan en entornos que de otro modo serían hostiles.

"El cáncer de páncreas suele ser considerado un asesino silencioso porque es difícil de detectar hasta que es demasiado tarde", afirma Peter Bailey, coautor del estudio y director de investigación traslacional del Centro de Cáncer de Páncreas Botton-Champalimaud. "Sabemos que parte de su letalidad surge de la capacidad de las células tumorales de 'cambiar de forma' bajo estrés. Nuestro estudio demuestra que el ADNc desempeña un papel importante en esa cuestión".

El triángulo del cáncer de páncreas en España: así se ceba el tumor con Galicia, Asturias y Castilla y León

Los investigadores descubrieron que el ADNec es sorprendentemente común en los tumores pancreáticos, en particular en el caso de oncogenes como MYC, que impulsa el crecimiento y el metabolismo del cáncer. "Vimos mucha más variabilidad en el número de copias de MYC cuando MYC estaba en el ADNec", explica Elena Fiorini, coautora principal y posdoctora sénior. "Algunas células tenían docenas (o incluso cientos) de copias adicionales de MYC, lo que les otorgaba una gran ventaja de crecimiento en determinadas condiciones".

"Se trata, en efecto, de una estrategia de 'protección de riesgos¡", añade Daniel Schreyer, coautor principal y antiguo estudiante de doctorado de la Universidad de Glasgow. "Se obtienen grupos de células que contienen niveles muy altos de MYC, lo que resulta beneficioso en determinadas condiciones, y otras con menos copias, que podrían funcionar mejor en otro entorno, todo ello dentro del mismo tumor".

Esta flexibilidad pone de relieve la profunda heterogeneidad intratumoral característica del cáncer de páncreas, en el que coexisten innumerables subpoblaciones que responden de forma diferente al tratamiento. A menudo, los tratamientos dirigidos a un subconjunto fracasan frente a otro, lo que alimenta la resistencia.

Una ventaja clave de este estudio es que los organoides (réplicas en 3D en miniatura de tumores pancreáticos cultivados en el laboratorio) se obtuvieron directamente de pacientes con enfermedad en etapa temprana. Estos organoides conservan gran parte de la composición genética del tumor original, lo que los convierte en excelentes bancos de pruebas para estudiar el cáncer. A diferencia de los métodos que introducen ADNec artificialmente, estos modelos de laboratorio reflejan variantes genuinas de ADNec que se encuentran en tumores reales.

"Este enfoque ofrece una perspectiva real sobre cuán dinámico y desordenado puede ser un tumor", afirma Fiorini. "Observamos de primera mano que incluso cuando dos pacientes presentan MYC en el ADNc, la estructura de ese ADN circular puede diferir sustancialmente, lo que provoca grandes variaciones en la expresión de MYC".

Plasticidad en acción

Para ver cómo el ADNc impulsa la adaptación, los investigadores cultivaron organoides derivados de pacientes y eliminaron señales de crecimiento vitales (como los factores WNT) y luego observaron cómo estos organoides respondían al estrés.

"Hemos descubierto que los organoides que contienen MYC en el ADN extracromosómico pueden modificar su dependencia de WNT", explica Antonia Malinova, coautora principal y exestudiante de doctorado de la Universidad de Verona. "Básicamente, las células con altos niveles de ecADN se vuelven más autosuficientes y ya no necesitan esas señales externas para sobrevivir".

El estudio también reveló un vínculo claro entre los altos niveles de MYC y los cambios en la forma y el comportamiento de las células tumorales. Cuando los niveles de ecADN de MYC aumentaron, las células se transformaron en estructuras más agresivas y sólidas, perdiendo su arquitectura más organizada, similar a la de las glándulas.

"Lo que es notable", dice el coautor Vincenzo Corbo de la Universidad de Verona, "es la rapidez con la que estas copias basadas en ecDNA pueden aparecer o desaparecer dependiendo del entorno. Si el cáncer está bajo presión (por ejemplo, si carece de factores de crecimiento clave), las células con ecDNA pueden aumentar la expresión de MYC para sobrevivir. Pero si esa presión desaparece, pueden perder algunos de estos círculos de ADN adicionales para evitar los inconvenientes de tener demasiadas copias".

De hecho, la expresión de MYC en niveles elevados puede provocar daños en el ADN, lo que obliga a las células cancerosas a sopesar cuidadosamente los costes y beneficios de la retención de ecADN. "Eso fue inesperado", afirma Corbo. "Desafía la suposición de que una mayor cantidad de MYC siempre es mejor para una célula cancerosa: mantener niveles tan elevados implica un coste de aptitud real".

¿El ecDNA como objetivo terapéutico?

Aunque el ADN extracromosómico solo aparece en alrededor del 15% de las muestras de pacientes de este estudio, ese subconjunto podría ser particularmente agresivo o propenso a la resistencia al tratamiento. Como resultado, detectar o alterar el ADN extracromosómico podría abrir nuevas ventanas terapéuticas.

"Podríamos imaginar una estrategia que aproveche las vulnerabilidades introducidas por el ADNec", señala Corbo. "Quizás empujando a las células cancerosas a activar el MYC hasta un punto en el que no puedan soportar el daño del ADN, o bloqueando los circuitos moleculares que mantienen estos anillos de ADN para que las células los pierdan por completo".

Sin embargo, los autores advierten que estas ideas aún están en una fase inicial. "El ADNc es un arma de doble filo: es útil para una adaptación rápida, pero su mantenimiento es costoso", afirma Corbo. "El desafío es inclinar la balanza a favor del paciente".

Fundamentalmente, este trabajo amplía nuestra comprensión de la plasticidad genómica, desafiando la noción de que el genoma siempre está "fijo". "Sabíamos que el entorno del tumor podía provocar cambios, pero no que la señalización WNT pudiera reescribir el ADN de manera tan directa", añade Bailey. "Asumimos que veríamos principalmente cambios epigenéticos, por lo que ver este nivel de reingeniería genómica fue definitivamente una sorpresa".

Y como se proyecta que los casos de cáncer de páncreas aumentarán en los próximos años, los conocimientos sobre el papel del ADNc podrían orientar futuras estrategias para interceptar o explotar esta característica genética, lo que potencialmente haría que los tumores sean más vulnerables al tratamiento.