Villapol, la sabia de la Covid persistente: "El virus podría provocar la aparición de fibromialgia"

Desde su laboratorio en el Instituto de Investigación del Hospital Methodist, en Houston, Texas, Sonia Villapol (Bretoña, Lugo, 1977), trabaja incansablemente para descifrar uno de los retos más complejos de la Covid: por qué unas personas, meses después de infectadas, padecen una serie de síntomas que en ocasiones no se relacionan con aquellos de la enfermedad aguda.

La Covid persistente es un misterio que sigue trayendo de cabeza a los investigadores y a los médicos. Aunque hay varias teorías sobre su origen, se desconoce por qué afecta más a unas personas (con fuerte presencia en mujeres de mediana edad) que a otras. La fatiga, la 'niebla mental' o la falta de atención son algunos de los principales síntomas, neurológicos, de una larga lista, que a veces hacen confundir esta condición con ansiedad y depresión.

Licenciada en Biología Molecular por la Universidad de Santiago de Compostela, Villapol pasó por Barcelona y París antes de recabar en Estados Unidos, donde trabaja desde 2010 focalizada en las neurociencias, intentando desentrañar uno de los mayores secretos del cerebro: su relación con la colonia bacteriana del intestino, la microbiota.

Pero la Covid se cruzó en su camino, como lo ha hecho en el de la mayoría de investigadores mundiales. Su contribución frente a la pandemia es una de las menos obvias: explicar cómo un virus, en principio respiratorio, puede alterar el cerebro y cuál es la mejor forma de combatirlo.

- Tras los récords de contagios de ómicron, ¿veremos una pandemia de Covid persistente cuando volvamos a la normalidad?

- No tengo dudas de que la Covid persistente será lo que nos quede después de la pandemia. En EEUU se estima que más de 10 millones de personas ya padecen esta condición crónica. Se ha visto que gente con infecciones leves o asintomáticas meses después pueden presentar nuevos síntomas persistentes. Por lo tanto, la Covid persistente no afecta solo a los pacientes hospitalizados graves. Esto es un punto importante.

Arrastra una lista vertiginosamente larga de problemas de salud nuevos, recurrentes o continuos que algunas personas experimentan meses después de la infección inicial y, sin duda alguna, puede ser una de las consecuencias a largo plazo de la infección masiva que está causando ómicron en la actualidad.

Aunque de momento no tenemos datos para afirmar si las distintas variantes del SARS-CoV-2 causan distintos síntomas a largo plazo, nada nos hace sospechar que sean diferentes.

Curiosamente, pocos profesionales de la salud que están evaluando el estado actual de la pandemia lo tienen en consideración. Por ejemplo, mi punto de vista es muy crítico con la editorial recientemente publicada por la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria donde se desestima el resultado de las infecciones masivas de ómicron al no considerarse los efectos a largo plazo que pueden arrastrar en las personas infectadas con Covid leve.

Todos queremos que esta pandemia termine pero es muy prematuro y arriesgado no tomar en cuenta que la variante ómicron puede causar Covid persistente; no hay datos para afirmar lo contrario, por lo tanto, una vez más, deberíamos de aplicar el principio de precaución. Obviamente, hay que evitar contagiarse y, si no se está vacunado, incluidos los niños, todavía más.

- ¿Qué sabemos de la Covid persistente? ¿Por qué afecta más a las mujeres de mediana edad?

La Covid persistente son los síntomas en personas que han sufrido la infección probable o confirmada por SARS-CoV-2. Y esto es importante, porque no todo el mundo que padece Covid persistente ha conseguido una prueba positiva de la infección.

En nuestro estudio publicado en la revista del grupo de Nature, Scientific Reports, identificamos más de 50 síntomas destacados en los primeros meses post-infección. La Covid persistente es algo reconocido y su existencia no está en debate.

Según la última definición de la OMS, para considerar síntomas asociados a Covid persistente tienen que haber transcurrido más o menos tres meses desde el contagio, tienen que durar por lo menos dos meses y no pueden ser la causa de otro tipo de patología.

Existen múltiples patrones de Covid persistente: al igual que ocurre con la propia enfermedad en la fase aguda, los síntomas pueden variar en cada persona y ser relativamente leves como, por ejemplo, dolor articular intermitente, falta de aliento, insomnio, o erupciones cutáneas... hasta más graves, que dejan a las personas incapaces de trabajar, como el agotamiento debilitante o fatiga, el deterioro cognitivo o cambios drásticos de humor.

En general, vemos más síntomas a largo plazo en mujeres que en hombres. Además, parece afectar a adultos en el grupo en edad laboral frente a los más jóvenes (de 18 años o menos) o mayores (de 65 años o más), aunque estos últimos tienen un mayor riesgo de complicaciones.

Entre los que tenían más probabilidades de buscar atención médica se encontraban los adultos de 50 años o más, las mujeres y las personas con problemas de salud subyacentes. Las razones pueden ser múltiples. Se sabe que el sistema inmunológico, los factores hormonales o genéticos podrían ser las causas determinantes que producen mayores efectos persistentes en mujeres que en hombres.

- El perfil de este paciente recuerda mucho al de la fibromialgia, una patología que ha sido puesta en entredicho numerosas veces. ¿Cree que tiene que ver esto con el escepticismo de parte de la comunidad médica?

- Resultan particularmente interesantes las secuelas de Covid a nivel músculo-esquelético, donde se ha descrito la presencia de un síndrome de dolor generalizado similar a la encefalitis miálgica o síndrome de fatiga crónica, o Lyme persistente. Ciertamente, estas personas en muchas ocasiones tienen que esperar años hasta recibir un diagnóstico.

Curiosamente, la Covid podría desencadenar la aparición de fibromialgia. Aunque no se ha esclarecido el mecanismo, existe evidencia que sugiere que el daño vascular o neuromuscular inducido por el SARS-CoV-2 podría ser un mecanismo desencadenante.

Algunos pacientes con estas patologías se van a beneficiar de las recientes investigaciones que buscan tratamientos para la Covid de largo recorrido. Son más necesarios estudios que incluyan pacientes con fibromialgia como parte del síndrome post-Covid agudo y los comparen con aquellos con fibromialgia previamente diagnosticada, serán de gran utilidad para poder contestar estas preguntas. Sin duda alguna se tiene que mejorar en el diagnóstico y los tratamientos.

- ¿Se entiende bien el alcance neurológico de manifestaciones como la niebla mental o los trastornos de atención característicos de la Covid persistente?

- Las deficiencias neurológicas y cognitivas, como la confusión mental, causadas por la Covid pueden ser muy debilitantes. Se trata de la falta de concentración que se puede observar en el impedimento para leer una página de un libro, o la pérdida de memoria, mantener una conversación o realizar tareas corrientes. La niebla mental es el síntoma más común descrito por personas con disfunción cognitiva después de la Covid.

Hay varias hipótesis que explican las vías patológicas de los efectos neurológicos a largo plazo. Cada vez existen más estudios que esclarecen las causas. Entre ellas, el neurotropismo o la entrada directa del SARS-CoV-2 en el cerebro que puede causar acumulación de proteínas alteradas y, consecuentemente, neurodegeneración, una respuesta inflamatoria con un posible componente autoinmune o hiperinflamatorio.

Otra teoría es la entrada del virus en el cerebro a través de la conexión cerebro-intestino por medio del nervio vago. Otra más es que el SARS-CoV-2 pueda causar una respuesta autoinmune en la que el sistema inmunitario del cuerpo se vuelva contra sí mismo. Se ha visto que los pacientes con neuro-Covid persistente tiene una respuesta anormal de las células T de memoria, que es insuficiente para eliminar el virus, y un perfil inmunológico anormal.

Probablemente varias de estas situaciones coincidan. La buena noticia es que los estudios a más de un año desde la infección por Covid muestran que todos estos efectos neurológicos van remitiendo y, para acelerar esta recuperación, los pacientes necesitan ser atendidos y tratados adecuadamente en las unidades clínicas post-Covid.

- ¿Qué parte juegan los síntomas neurológicos en la Covid persistente? ¿Por qué tienen esa preponderancia?

- El cerebro es un órgano frágil, indudablemente. La gran mayoría de las personas con Covid persistente sufren problemas de memoria y disfunción cognitiva, también la niebla mental o estados confusión, dolores de cabeza constantes o trastornos del sueño, que pueden ser muy debilitantes. Uno de los síntomas iniciales y recurrentes es la pérdida persistente del sentido del olfato, que es un predictor mucho mejor del deterioro cognitivo que la gravedad de la enfermedad aguda.

La invasión del virus al cerebro puede causar una inflamación exagerada y un daño de las capas de mielina que protegen las conexiones nerviosas. Hay estudios que demuestran una pérdida de volumen de ciertas regiones cerebrales en la sustancia gris y blanca en los pacientes que sobrevivieron a la Covid que podría dar como consecuencia muchos síntomas neurológicos. A nivel fisiopatológico, encontrar tratamientos apropiados es un reto.

La superposición con los diagnósticos psiquiátricos y la fatiga post-viral ha dificultado que las personas con Covid persistente obtengan una evaluación cognitiva formal y su diagnóstico habitualmente es categorizado como ansiedad y depresión, sin considerar los posibles efectos directos del virus en el sistema nervioso.

Sabíamos que los daños neurológicos que arrastraría la Covid persistente serían los más preocupantes por el simple hecho de que los tratamientos para el cerebro 'inflamado' no están muy avanzados. Yo, concretamente, llevo 20 años explorando los mecanismos de daños neurológicos causados por la inflamación, y puedo asegurar que no existen tratamientos muy efectivos. 

Pero bien es cierto que existe una recuperación progresiva de estos pacientes. También se sabe que algunos tratamientos ayudan a reducir los efectos debilitantes, sabemos que un porcentaje alto de los pacientes, aunque no todos, se recuperan de la mayor parte de los síntomas después vacunarse contra la Covid e investigaciones recientes apuntan a que los anticuerpos monoclonales podrían funcionar también como tratamiento. Pero hay que seguir investigando para que la calidad de vida de los pacientes con Covid persistente mejore considerablemente.

- ¿Existen condiciones semejantes a la Covid persistente o es un fenómeno nuevo para la medicina?

- No, sin duda alguna que no es nuevo. Otras infecciones virales se asociaron a problemas neurológicos, o incluso a síntomas persistentes. Lo que sabemos de los coronavirus anteriores, SARS y MERS, es que los dos comparten características clínicas con la infección del SARS-CoV-2, incluidos los síntomas persistentes.

Se han descrito secuelas respiratorias, músculo-esqueléticas y neuropsiquiátricas a largo plazo para SARS y MERS, y estos tienen paralelos fisiopatológicos con la Covid. Las personas que sobrevivieron al SARS mostraron anomalías pulmonares meses después de la infección y el 28% de las personas presentaban disfunción pulmonar hasta dos años después. 

En el caso de los supervivientes de MERS, también se atendió al 33% de las personas con fibrosis pulmonar, así como con trastornos de estrés y ansiedad postraumáticos a largo plazo. Se observaron discapacidades neurocognitivas asociadas con enfermedades virales que causan disfunción en el sistema inmunológico y metabólico, como ocurre en la Covid.

Por ejemplo, la epidemia con el SARS en el 2003, se detectó el virus en el tronco encefálico en las muestras post mortem de los pacientes que habían muerto a causa del SARS. En cuanto a los síntomas psicológicos, también se han reportado altos niveles de depresión, ansiedad y trastorno de estrés postraumático a largo plazo en pacientes previamente infectados con otros coronavirus.

- Su equipo estudia la relación entre la microbiota [el conjunto de bacterias intestinales] y el cerebro. ¿Cuáles han sido los hallazgos más sorprendentes en este campo?

 - En mi laboratorio llevamos años estudiando el papel que juega la microbiota o flora intestinal en la patología del cerebro, tanto como herramienta de diagnóstico o aplicando tratamientos con bacterias para recuperarse de los daños cerebrales, ictus, demencia o alzhéimer.

Hemos publicado varios estudios, por ejemplo, cómo una contusión cerebral puede cambiar las bacterias intestinales, y hemos aplicado tratamientos con probióticos para analizar el efecto que tienen en la recuperación del daño. Todo se basa en las vías de comunicación entre el cerebro y los intestinos y, particularmente, el papel fundamental que tienen las bacterias en el control de la inmunidad.

Desde este punto de vista, se podría aplicar a muchas patologías, incluida la Covid, tanto en la fase aguda como persistente. Las bacterias gobiernan muchos de estos procesos ya que pueden ser indicadores de la severidad y de los efectos a largo plazo de la Covid. Nuestro objetivo es demostrarlo en nuestros estudios.

Al comienzo de la enfermedad, el virus comienza a replicarse e infectar células en diferentes sistemas del cuerpo. Esto puede causar disfunción intestinal, cambios en la flora bacteriana e inflamación sistémica aguda. La mayoría de las comorbilidades de la Covid, como la obesidad, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y la vejez, están asociadas con una diversidad microbiana reducida.

En nuestro laboratorio tratamos de identificar qué bacterias intestinales en infectados por SARS-CoV-2 están relacionadas con marcadores inflamatorios, carga viral, y severidad de la enfermedad. Si podemos establecer qué bacterias están asociadas con la sintomatología, podríamos interferir y modificar la abundancia de estas bacterias para protegernos de la gravedad del Covid.

Una vez que determinemos qué bacterias están asociadas con la gravedad, podríamos diseñar tratamientos o dietas para modificarlas en cuestión de días. Puede ser posible reducir la respuesta inflamatoria modificando la flora intestinal para recuperarnos antes de la Covid persistente. Por el momento, quisiera recordar la importancia de una dieta saludable para reducir la inflamación y mejorar la salud.

- Entre los objetos de estudio de su equipo está la enfermedad de Alzheimer. ¿Qué enfoque están utilizando? ¿Cómo ve la nueva generación de fármacos que están por llegar tras la irrupción de aducanumab? 

- Como la mayoría de los científicos, creo que la aprobación por parte de la FDA del aducanumab es acertada siempre que el tratamiento se reserve para los pacientes en la etapa preclínica de la enfermedad. Es decir, cuando la proteína amiloide-beta se empieza a acumular y producir neuroinflamación, pero no cuando la proteína patológica tau comienza a propagarse después de un exceso de amiloide-beta. Ya sería muy tarde. En estados avanzados con síntomas más graves el medicamento no es útil.

La recomendación de aducanumab para todos los pacientes de alzhéimer ha sido la mayor crítica. De todos modos, este es el primer fármaco aprobado en 20 años y que se enfoca en la posible causa de la enfermedad, a pesar de todas las críticas recibidas por su posible mal uso.

Es muy necesario investigar más y mejores tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas. Sabemos que existe una asociación de infecciones virales con enfermedades como el alzhéimer o el párkinson. Recientemente se ha publicado un estudio que asocia una de las posibles causas de esclerosis múltiple a una infección del virus del herpes. Tenemos que prevenir que las infecciones virales nos causen inflamación crónica, bien con antivirales o con vacunación. Esto podría, en última instancia, prevenir o curar las posibles enfermedades neurodegenerativas a largo plazo.

En mi laboratorio estamos manipulando la inflamación que para evitar la muerte neuronal y la acumulación de proteínas alteradas. Para ello, pensamos usar tratamientos con probióticos que modulan la respuesta inmune, y además estamos diseñando fármacos antiinflamatorios encapsulados en nanopartículas que puedan llegar a regiones cerebrales que afectan la memoria y la cognición, para favorecer la eliminación de estas proteínas neurodegenerativas, tanto amiloide-beta como tau, modulando la respuesta inflamatoria. Tenemos grandes esperanzas porque los resultados preliminares son prometedores.