A la derecha, Felipe Cortés, junto los investigadores del CNIO Israel Salguero, Daniel Giménez, Ernesto López.
Cortés, el biólogo sevillano tras el hito del atlas de las 20.000 cicatrices del ADN: "Hemos modificado el genoma a la carta"
"Romper el ADN de las células del tumor ayuda a matarlo"/ "Las cicatrices en el ADN pueden revelar las vulnerabilidades de un tumor específico"/ "Hemos modificado en cierto modo el genoma a la carta"/ "Tener buenas ideas es algo clave, pero hay que tener los recursos para llevarlas a cabo".
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Nuestro ADN no incluye únicamente la 'receta' de lo que somos y el archivo de nuestra herencia genética: también guarda las marcas de lo que hemos vivido. Al exponernos a daños como la radiación solar, el tabaco o el alcohol, nuestras células han tenido que reparar secuencias enteras. Y al replicarse, esas huellas mutagénicas -o 'cicatrices'- permanecen como parte de nuestro genoma.
Felipe Cortés, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), tenía una idea: si se pudieran catalogar todas esas 'cicatrices', podrían indicar la naturaleza a nivel molecular de los tumores, ya que estarían revelando qué ha tenido que hacer la célula para repararse, o cómo, al volverse maligna, está propagando el cáncer. Junto a Ernesto López, Daniel Giménez e Israel Salguero, su proyecto ha alumbrado el 'reparoma humano', recogido en la revista Science.
Cortés compara la base de datos que han publicado al trabajo de unos cazatesoros altruistas que, tras mucho empeño, habrían desenterrado un gran botín. Ellos se habrían llevado "unas moneditas" -dos hallazgos específicos sobre determinadas cicatrices del ADN y el cáncer- pero la verdadera riqueza está en guiar a los demás hacia el tesoro en bruto de futuros descubrimientos.
¿El 'reparoma humano' viene a cubrir una carencia que teníamos en el conocimiento de la génesis del cáncer?
El conocimiento que venimos a cubrir con el reparoma es el de las causas de las cicatrices en el ADN, que hemos asociado a la falta de expresión de un gen concreto. Decodificamos el tipo de cicatriz en su contexto genético, y de esa forma podemos inferir qué genes están inactivos en ese tumor por cualquier motivo. Y esto puede formar parte del proceso de la carcinogénesis en sí.
¿Aunque hablemos generalmente de un cáncer 'de pulmón' o 'de colon', cada tumor puede haber sido determinado por un perfil genético muy diferente?
Obviamente, y eso hace que vaya a tener vulnerabilidades diferentes hacia las que se deberían ajustar idealmente los tratamientos. Hay que aclarar que las cicatrices ya se conocían desde que se comenzaron a secuenciar genéticamente los tumores. Pero lo que nos va a permitir el reparoma es entender qué mecanismos de reparación tiene activos esa célula, y qué nos indica sobre qué genes tiene activos el tumor y cuáles no.
¿Esa capacidad de reparación en las células cancerosas es lo que hace que los tratamientos contra el cáncer pierdan efectividad con el tiempo?
Sí. Muchos de los tumores están asociados a deficiencias en la reparación, pero también pueden adaptarse contra los tratamientos. Saber qué mecanismos de reparación están activos en cada tumor nos va a decir cómo atacarlo de forma más selectiva. Si la célula sana tiene dos mecanismos para reparar las roturas y la cancerosa uno, sabremos cuál inhibir con medicamentos para dañarlas mejor.
¿Esto podría ayudar a mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra tumores sólidos, que desarrollan defensas propias?
Nuestro descubrimiento tiene una mayor aplicación en la quimioterapia clásica y la radioterapia, en las que inducimos roturas en el ADN para matar el tumor. Pero esas mutaciones en el ADN -las llamamos 'cicatrices' de modo divulgativo- también generan neoantígenos, que son los que detecta el sistema inmune. De este modo, podría favorecer de forma indirecta a la inmunoterapia, pero sería una aplicación a largo plazo para la que se requieren más estudios.
¿Su equipo ya ha obtenido resultados concretos de investigación sobre el cáncer usando el reparoma?
En la propia publicación de Science hemos incluido el ejemplo de cómo usando esta base de datos hemos sido capaces de identificar ciertas cicatrices genéticas que se asociaban al cáncer de riñón. Pero de ahí a permitir nuevas terapias, para eso todavía queda tiempo. Nuestro ámbito, por el momento, es el de la ciencia básica.
Otro hallazgo que incluyen en el artículo tiene que ver con la hipoxia, la falta de oxígeno, en las células tumorales
Sí, el tipo de cáncer de riñón del que hablamos, que es el más frecuente, está asociado a una deficiencia en el gen VHL. Cuando no lo tiene, la célula cree que está en condiciones de hipoxia, como si le llegase menos oxígeno de lo normal aunque no sea así. Hicimos un análisis de otros tumores dependiendo de si están en hipoxia o no, y encontramos que efectivamente esta cicatriz se acumula en otros tumores cuando han crecido tanto que la vasculatura no alcanza a llevar oxígeno a todas las zonas.
Identificar 20.000 variables diferentes supone, en la práctica, revisar de forma exhaustiva el genoma humano al completo. ¿Qué lo ha hecho posible?
El desarrollo de una tecnología específica ha sido fundamental. No sería posible revisar cada gen uno por uno, los hemos analizado todos a la vez. Es una de nuestras contribuciones más importantes, una metodología que podrá hacer posible otros estudios parecidos. Nosotros nos hemos centrado en roturas de doble cadena en el ADN, pero se podrá analizar otro tipo de daño genético. Además, cualquiera que esté interesado podrá usar la base de datos online. Si se descubre un nuevo gen, podremos consultar qué efectos tiene en las reparaciones celulares.
Ernesto López, Felipe Cortés, Daniel Giménez e Israel Salguero.
La conexión española también está presente en la tecnología de edición genética CRISPR que han empleado en el trabajo.
Efectivamente, originalmente el sistema fue descubierto por Francisco Mojica y hoy en día se usa en todo el mundo para el trabajo de laboratorio diario. CRISPR permite inducir una rotura en un fragmento de ADN, y después analizar de forma masiva que ha pasado a nivel de secuencia. Es lo que hemos utilizado, cambiando las condiciones genéticas, inhibiendo o eliminando genes particulares. Modificando, en cierta manera, el genoma a la carta.
Se dice que el verdadero nivel de un país en investigación lo da la ciencia básica. ¿Este trabajo es una demostración de la excelencia que se puede alcanzar en España?
Estoy totalmente de acuerdo con esa afirmación, soy un defensor a ultranza de la ciencia básica. La ciencia aplicada tiene que venir a posteriori. Y me parece un poco pretencioso pretender saber qué va a ser aplicado y qué no. Creo que hay que apoyar estas iniciativas verdaderamente ambiciosas, que quieren dar un salto adelante en la ciencia. Pero esto cuesta dinero y recursos, y no todos los laboratorios en España pueden permitírselo. Hasta que no llegamos al CNIO, no hemos contado con suficiente apoyo institucional para desarrollar esta idea. Y está bien que existan centros de excelencia, pero debería extenderse también al resto de la investigación.
¿Han encontrado muchas dificultades para desarrollar y financiar el proyecto?
Teníamos la idea desde hace mucho tiempo, logramos hacer algunos ensayos piloto, pero son experimentos complicados, caros y que requieren de personal muy especializado. Es difícil conseguir el dinero: quizás en otro centro lo hubiéramos conseguido, pero siempre va a ser más lento. Y al fin y al cabo es un entorno competitivo. De hecho, un laboratorio de Princeton en colaboración con el MIT estuvo a punto de pisárnoslo. Pero al final solo publicaron la tecnología, mientras que nosotros tuvimos la idea desde el principio de hacer el mapa del genoma al completo. Tener buenas ideas es algo clave, pero no basta, hay que tener los recursos para llevarlas a cabo.
El CNIO ha vivido su época más convulsa en fechas recientes. ¿Impactó de algún modo la situación en la investigación?
Diría que, aunque se han dado dificultades a múltiples niveles, la ciencia siempre ha funcionado realmente bien en el CNIO. Primero, porque hemos contado con más recursos que otros centros de España, y segundo, por la gente. Hay grandes especialistas en campos complementarios. Este estudio es un ejemplo, han participado otros tres grupos que nos han ayudado con su expertise.
¿Cómo valoran desde su laboratorio la llegada de Raúl Rabadán y su apuesta por la Inteligencia Artificial en la investigación?
La elección de Raúl Rabadan me parece acertada, y dicho de manera 'egoísta', es alguien que está en la línea de nuestros mismos intereses científicos. La incorporación de un perfil así será positiva para la investigación centrada en los aspectos moleculares del cáncer. Estamos expectantes por conocer su estrategia científica, y con ganas de ayudarle en todo lo que necesite para plasmar sus ideas.
