El misterio de la variante H63D: los hombres que la portan duplican su riesgo de demencia pero no las mujeres

Se trata de H63D, una variante del gen HFE, que regula los niveles de hierro en el cuerpo y está relacionado con el desarrollo de la hemocromatosis, una condición causada por una acumulación excesiva de hierro.

Los hombres que portaban dos copias de H63D —una del padre y otra de la madre— tenían un riesgo de desarrollar demencia 2,39 veces mayor que los hombres con una o ninguna copia del gen.

Este incremento del riesgo solo se da en hombres. Las mujeres con dos copias de H63D no tenían un riesgo aumentado.

Los investigadores, liderados por John Olynyk, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Curtin (Australia), quería analizar el rol de dos variantes del gen HFE en el desarrollo de demencia.

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Para ello, tomaron datos de más de 12.000 individuos mayores de 70 años procedentes de Asutralia y Estados Unidos (estos, de origen europeo) entre 2010 y 2017. Los participantes no tenían antecedentes de patología cardiovascular o deterioro cognitivo.

Los autores observaron que los niveles basales de ferritina —la proteína que almancena el hierro en el cuerpo— no influían de forma particular en el riesgo de desarrollar una demencia.

Sin embargo, observaron una asociación significativa entre portar dos copias de H63D en los hombres (algo que ocurría en uno de cada 36 varones del estudio) y un aumento del riesgo de deterioro cognitivo.

Los misterios que rodean a H63D

Mientras que variantes del gen HFE como C282Y influyen en la demencia a través de la sobrecarga de hierro, se desconoce qué ocurre en el caso de H63D.

Los autores creen que puede causar inflamación en el cerebro y que ese daño lleve a la demencia pese a que no provoca niveles excesivos de hierro, pero está por demostrar el mecanismo de acción.

Tampoco está claro por qué el riesgo solo aumenta en los hombres que portan dos copias del gen y no en los que portan una sola copia, como tampoco lo hace en las mujeres, independientemente del número de copias que porten.

"Es llamativo que solo se produzca en varones y no en mujeres, y solo con una variante determinada", comenta Guillermo García Ribas, del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN).

Además, "no ven que esto produzca ninguna alteración en los niveles de hierro: la ferritina está normal". El neurólogo ve interesante el descubrimiento, que ayudará a "entender un poco más los mecanismos que conducen a la enfermedad degenerativa".

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El 80% de los casos de alzhéimer, la enfermedad neurodegenerativa más prevalente, tienen su origen en factores ambientales o de estilo de vida como el tabaquismo, la obesidad o la polución.

La genética juega un papel de dos maneras. "Hay tres genes que, si se heredan, se desarrolla alzheimer de inicio temprano, entre los 30 y los 40 años, pero solo el 1% de los pacientes con la enfermedad los tienen".

La otra influencia genética no es tan clara. "Son genes de riesgo, que confieren una mayor probabilidad de padecer la demencia pero no la determinan".

Hay cerca de 40 genes que influyen en el desarrollo del alzhéimer, siendo el más conocido APOE4, "que aumenta en un 14% el riesgo". El resto influye "entre un 1,5 y un 3%".

García Ribas señala que H63D forma parte de esos genes e implica que "si el riesgo general de padecer demencia es del 1%, los individuos que portan dos copias del gen tienen un riesgo del 2%".

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El neurólogo cree que se le da demasiada importancia a estos genes de riesgo porque tendemos a sobrevalorar el papel de los distintos factores en la enfermedad.

"Un ejemplo muy claro es el de la relación entre el tabaco y el cáncer de pulmón. A la población general le preguntas cuál es el porcentaje de cáncer de pulmón entre fumadores y te dirá que un 30% o un 40%, pero la realidad es que solo los desarrollan entre el 1% y el 2%".

La cuestión no es tanto eso como que, entre la población no fumadora, la incidencia de cáncer de pulmón es ínfima, "prácticamente inexistente".

García Ribas valora la importancia de estos estudios para mejorar el entendimiento de la enfermedad, pues son investigaciones complejas, que implican a grandes grupos, pues "hay que descartar el efecto de factores que impacten a una población, como el agua que se consume en una ciudad".

"Esto solo lo pueden conseguir con investigaciones amplísimas", continúa. "Además, hacer estudios genéticos antes costaba una barbaridad. Por suerte, se han abaratado".

Para el experto, sin embargo, la clave sigue estando en los hábitos de vida. "No deberíamos preocuparnos tanto por nuestra genética, que es inalterable, y sí por nuestra salud cardiovascular, la obesidad, nuestra capacidad para relacionarnos y por realizar acciones que nos mantengan activos cognitivamente".