Grupo de investigación Molecular Metabolism del CiMUS de la USC.
Un hallazgo del CiMUS de Santiago abre nuevas vías terapéuticas para frenar la fibrosis hepática
El centro de investigación ha descubierto que la pérdida de la enzima metabólica activa las células en esta enfermedad. Se trata de un descubrimiento clave para nuevas vías terapéuticas para frenar la progresión de esta enfermedad, de la que solo existe un fármaco aprobado
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La enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD) afecta aproximadamente al 30-38% de la población adulta y se ha convertido en una de las principales causas de enfermedad hepática crónica en el mundo. Esta patología puede avanzar hacia fibrosis, cirrosis e incluso cáncer del hígado.
A pesar de su alta prevalencia y gravedad, las opciones terapéuticas son muy limitadas: hasta ahora, solo existe un fármaco aprobado, Resmetirom, que mejora la condición en apenas el 25% de los pacientes, especialmente en lo que respecta a frenar o revertir la fibrosis, el principal factor de mortalidad asociado a la enfermedad.
En este contexto, un equipo de investigación del CiMUS de la Universidad de Santiago (USC) ha identificado un papel clave de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 1 (PCK1) en la activación de las células estrelladas hepáticas, principales responsables del desarrollo de la fibrosis.
Desde un punto de vista clínico, el estudio, publicado recientemente en la revista científica Cell Metabolism, abre la puerta al desarrollo de estrategias innovadoras dirigidas específicamente a las células estrelladas hepáticas, como el uso de nanopartículas u otros sistemas de liberación selectiva, con el objetivo de modular la actividad de PCK1 y frenar la progresión de la fibrosis hepática.
De hecho, el grupo ha recibido recientemente un proyecto Prueba de Concepto de la Agencia Estatal de Investigación para desarrollar estas estrategias.
Cuando falla PCK1, se activa la fibrosis
En este estudio, el equipo investigador demuestra que la expresión de PCK1 está significativamente reducida en las células estrelladas hepáticas tanto de personas con MASLD y fibrosis como en distintos modelos animales de la enfermedad, y que esta disminución se asocia a una mayor gravedad del daño hepático.
Mediante experimentos en células humanas y en modelos animales, los investigadores comprobaron que la falta de PCK1 en las células estrelladas hepáticas provoca que éstas se activen, favoreciendo la aparición de fibrosis.
De especial relevancia es el hecho de que los ratones sin PCK1 en este tipo celular desarrollan fibrosis hepática incluso sin estar expuestos a factores externos perjudiciales, como dietas poco saludables.
Por el contrario, cuando se incrementan los niveles de PCK1, se reduce la activación de estas células y se frena el proceso de fibrosis, lo que sitúa a esta enzima como una posible nueva diana terapéutica.
"Nuestros resultados indican que mantener la actividad de PCK1 en las células estrelladas hepáticas es fundamental para preservar el equilibrio metabólico del hígado y prevenir el desarrollo de fibrosis", destacan las principales autoras del estudio, Eva Nóvoa y Tamara Parracho.
A pesar de todo, las investigadoras son cautelosas: "Vemos que este mecanismo es relevante tanto en modelos animales como en células humanas, pero todavía queda mucho camino por recorrer antes de saber si podría ser una estrategia terapéutica eficaz y segura en personas con MASLD", señalan.
En cualquier caso, el trabajo pone de relieve la necesidad de explorar nuevas opciones terapéuticas, ya que la incidencia de MASLD continúa aumentando año tras año y en la actualidad solo existe un fármaco aprobado para esta enfermedad, cuya eficacia es limitada.
El trabajo ha sido liderado por el grupo de Metabolismo Molecular del CiMUS, bajo la coordinación del doctor Rubén Nogueiras, y ha contado con la participación de investigadores del propio CiMUS (Dr. Miguel López, Dra. Marta Varela-Rey y Dr. Carlos Diéguez).
También contó con la participación de equipos de investigación de distintos centros nacionales e internacionales, entre ellos la Clínica Universidad de Navarra, el Hospital Clínic de Barcelona, CIC bioGUNE, la Universidad Autónoma de Madrid, la Universidad de Lille (Francia) y la Universidad de Lübeck (Alemania) y la Universidad de Columbia (USA).
