Jennifer Doudna, Emmanuelle Charpentier y Francisco Mojica

El biólogo español y la pareja de bioquímicas reciben el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina por la creación del CRISPR, una técnica de 'edición de genes' de la que el jurado destaca su "simplicidad y versatilidad, y su capacidad de 'cortar y pegar' ADN de manera eficaz y barata, lo que ha impulsado su adopción en los laboratorios de todo el mundo "para comprender la función de los genes y tratar enfermedades".

El Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina ha sido concedido en su novena edición a Emmanuelle Charpentier, Jennifer Doudna y Francisco Martínez Mojica, cuyo trabajo pionero ha impulsado "la revolución biológica creada por las técnicas CRISPR/Cas 9". Estas herramientas permiten modificar el genoma con una precisión sin precedentes, y de forma mucho más sencilla y barata que cualquier otro método anterior. De la misma manera que los programas fáciles e intuitivos de edición de textos, el CRISPR/Cas 9 es capaz de editar el genoma mediante un mecanismo que "corta y pega" secuencias de ADN. Se trata de una tecnología tan eficaz y poderosa que se ha difundido con insólita rapidez entre laboratorios de todo el mundo, "como herramienta para entender la función de los genes y tratar enfermedades", señala el acta.

El jurado, integrado por ocho expertos europeos y estadounidenses, ha resaltado la importancia en el desarrollo de esta técnica de la investigación básica, y ha subrayado en particular "la visión y perseverancia de Martínez Mojica a la hora de investigar un problema biológico al que inicialmente nadie prestaba atención, y que ha acabado generando una técnica revolucionaria".

Como indica el acta, "Martínez Mojica identificó la secuencia CRISPR en microorganismos, y descubrió que se trataba de un sistema de defensa contra los virus; Charpentier y Doudna, ganadoras del Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica, elucidaron posteriormente el mecanismo molecular de CRISPR/Cas 9 y demostraron que tenía un uso potencial como herramienta universal de edición genómica, abriendo así la puerta a multitud de aplicaciones en prácticamente cualquier organismo".

Desde su creación como técnica de edición genómica en 2012, CRISPR/Cas 9 se utiliza para buscar nuevos tratamientos contra numerosas enfermedades, incluyendo el cáncer y el sida, así como para obtener nuevas variedades vegetales o en aplicaciones medioambientales. La técnica recorta considerablemente, de años a semanas, el tiempo necesario hasta ahora para alterar el genoma a voluntad, y muchos se han referido a ella como la democratización de la edición genética porque ha colocado esta tecnología al alcance de cualquier laboratorio de biología molecular.

Laboratorios en China y Estados Unidos han empezado a usarla ya, o lo harán en breve, en ensayos clínicos con humanos de tratamientos contra diversos tipos de cáncer. Si estas pruebas demuestran que es seguro editar el genoma en humanos, pronto podrían empezar a ensayarse tratamientos basados en CRISPR/Cas 9 contra muchas otras enfermedades.

El origen, las salinas de Santa Pola

Esta revolucionaria técnica de edición genética nació en España. Francisco Juan Martínez Mojica (Elche, 1963), microbiólogo de la Universidad de Alicante, es quien acuñó el término CRISPR y el autor, en 2003, del crucial descubrimiento básico que dio origen a la técnica.

En 1989, Martínez Mojica se incorporó al grupo de Microbiología de la Universidad de Alicante con un contrato para medir la calidad del agua de las playas alicantinas, y en paralelo empezó su tesis doctoral centrada en el microorganismo Haloferax mediterranei, que había sido aislado por su director de tesis en las salinas de Santa Pola. La investigación de Mojica debía hallar los mecanismos moleculares que permiten a H. mediterranei adaptarse a los cambios en las concentraciones de sal. El trabajo dio lugar al descubrimiento, en el genoma de este microorganismo, de secuencias genéticas que se repiten a intervalos regulares, sobre cuya función Mojica no encontró nada en la literatura científica. Intrigado por este enigma biológico, tuvo que esperar a tener su propio laboratorio, a mediados de los noventa, para intentar esclarecer para qué servían estas curiosas secuencias.

Lo hizo recurriendo a la bioinformática porque no obtuvo por entonces fondos públicos para investigar la cuestión. Hoy asegura que no le extraña "porque hay que ser muy arriesgado para ponerse a investigar algo como esto, que no sabes ni si te va a llevar a algo; cuando te basas en algo tan elemental como las secuencias repetidas en el genoma de una bacteria, sin más... Entiendo perfectamente que los evaluadores, que tenían que escoger entre muchas propuestas, no tuvieran la mía entra las primeras".

Sin embargo, pese a la escasez de recursos, Mojica siguió adelante, aprovechando que por fin se empezaban a publicar genomas completos de distintos microorganismos. Al estudiarlos, en las bases de datos accesibles a toda la comunidad científica, descubrió que las secuencias repetidas a intervalos regulares son muy abundantes en todo el mundo microbiano; eso sugería "un origen ancestral y una gran relevancia biológica".

Las secuencias repetidas forman parte de un sistema inmune de los microorganismos, un mecanismo de defensa que permite recordar a los enemigos y actuar contra ellos, y además transmitir esa memoria a la siguiente generación. Así pues, el CRISPR de los microorganismos viene a ser una vacuna genética: entre las secuencias repetidas, lo que hay son fragmentos del ADN de los invasores, firmas moleculares que permitirán reconocerlos si atacan de nuevo. El momento Eureka en que se dio cuenta de eso "fue el más feliz de mi vida científica con mucha diferencia", asegura Mojica. "El descubrimiento de que los microorganismos tienen un sistema de defensa, como nosotros, fue totalmente sorprendente e inesperado".

El hallazgo despertó un interés creciente por el CRISPR, con grupos de todo el mundo compitiendo por tratar de describir exactamente su funcionamiento. En 2008 se celebró el primer congreso internacional sobre CRISPR, en Berkeley, y fue allí donde Mojica coincidió por primera vez con Jennifer Doudna (EEUU, 1964), de la Universidad de California (Berkeley, EEUU), ya entonces una prestigiosa investigadora. Por entonces, no obstante, no se pensaba en desarrollar una técnica precisa de edición genómica. Esa fue la contribución de Doudna y Charpentier.

El 'corta y pega' genético

Emmanuelle Charpentier (Juvisy-sur-Orge, Francia, 1968) es actualmente directora del Instituto Max Planck de Biología de la Infección (Berlín, Alemania) y profesora de la Universidad de Umeå (Suecia). A finales de la década de 2000 investigaba la función de un tipo de moléculas en la activación de genes, un trabajo fundamentalmente básico que la llevó a descubrir una molécula clave en el sistema CRISPR/Cas 9. Para conocer la estructura tridimensional de esa molécula, Charpentier contactó en 2011 con Doudna, y ambas decidieron colaborar.

En 2012, Charpentier y Doudna ya habían conseguido reproducir artificialmente el sistema CRISPR/Cas 9. En la naturaleza, el mecanismo CRISPR/Cas 9 destruye a los invasores de los microorganismos a base de cortar su ADN; en concreto, la estructura CRISPR, las secuencias repetidas y los fragmentos de virus, funciona como guía, que lleva a las tijeras, la enzima Cas 9, a la región específica del ADN que se quiere seccionar. Charpentier y Doudna reprodujeron ese mecanismo en el laboratorio, y demostraron que puede ser usado como "una potente herramienta de edición genómica que puede ser programada para reconocer cualquier fragmento de ADN", según explica Charpentier.

La técnica no sólo corta el ADN con altísima precisión, sino que además lo pega de nuevo, aprovechando los mecanismos naturales de reparación del ADN presentes en la célula. Pero antes de la reparación los investigadores pueden, si lo desean, introducir secuencias nuevas. En el trabajo, publicado en la revista Science en 2012, las autoras reconocían el "potencial" para la edición del genoma.

Un árbol que da muchos frutos

Charpentier ha declarado que está encantada de compartir el premio con Doudna y Mojica, añadiendo que está convencida del enorme potencial biomédico de la técnica CRISPR: "Me parece muy interesante su utilidad indirecta en experimentos en biomedicina, ya que nos puede ayudar a identificar genes defectuosos en modelos animales e identificar así dianas eficaces para nuevas terapias. La técnica nos va a ayudar a corregir mutaciones dañinas, en futuras terapias génicas".

Doudna también comparte el mismo entusiasmo por el potencial de esta técnica en el campo de la biomedicina "para la investigación básica y avanzada sobre la actividad celular, pero también como una herramienta para curar enfermedades genéticas". La investigadora de Berkeley cree que algunas de sus primeras aplicaciones "se centrarán en la mutación genética que causa la anemia falciforme, así como enfermedades que afectan al ojo".

Martínez Mojica afirma que en su momento "no podía imaginar" la revolución a que ha dado lugar su descubrimiento. Hoy, el científico compagina la investigación básica en el CRISPR/Cas 9 de microorganismos con una cargada agenda como docente. Para él, además, el auge del CRISPR/Cas 9 ha tenido un efecto secundario inesperado: "Doy charlas, hablo con periodistas... ¡No tengo tiempo de pensar tranquilamente, que es lo que siempre he hecho!".

Aun así, el científico se declara "emocionado" por recibir el Premio Fronteras del Conocimiento. Y también ha aprovechado para resaltar con el mayor énfasis la importancia de la ciencia básica: "Si no se financia la investigación básica, no se puede avanzar; si no sabes cómo funciona un organismo, no puedes hacer frente a enfermedades; si no sabes cómo funciona un mecanismo de bacterias, no se te puede ocurrir desarrollar una técnica de edición genómica... Cada proyecto de ciencia básica es un árbol del que no sale un fruto, sino muchos".

En cuanto a los debates que han surgido en torno al posible uso de CRISPR en la modificación de la línea germinal del ADN -es decir, en las células precursoras de óvulos y espermatozoides- o en su uso no ya para curar enfermedades, sino para mejorar cualidades humanas, la profesora Doudna ha destacado que "es muy importante que discutamos los aspectos bioéticos de la edición genómica". La investigadora californiana señala que ha participado en varias reuniones y discusiones internacionales con sus colegas de todo el mundo, "porque quiero estar segura de que las futuras aplicaciones de esta tecnología tengan en cuenta su impacto social y su potencial para afectar al futuro de nuestro planeta".

Los investigadores son los cuartos premiados de esta IX edición de los Premios Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento tras los meteorólogos Syukuro Manabe y James Hansen, galardonados en la categoría de Cambio Climático; el investigador en inteligencia artificial Geoffrey Hinton, en la categoría de Tecnologías de la Información y la Comunicación, y los matemáticos David Cox y Bradley Efron, galardonados en Ciencias Básicas. Estos galardones nacieron con los objetivos principales de impulsar la investigación científica, la difusión a la sociedad de la cultura científica y tecnológica, así como reconocimiento del talento y la excelencia en un amplio abanico de disciplinas, desde la ciencia a las humanidades y las artes. Durante los martes de febrero se irán conociendo el resto de galardonados en las siguientes categorías: Ecología y Biología de la Conservación, Música Contemporánea, Economía, Finanzas y Gestión de Empresas y Cooperación al Desarrollo.