Montoliú, pionero de la edición génica en España: "Todavía no sabemos cómo sustituir genes"

Las recientes recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el uso responsable de la edición genética es una buena noticia para Montoliú, aunque echa de menos un mayor acercamiento a la realidad actual de esta técnica, muy alejada, por el momento, de las posibilidades que nos venden las películas de ciencia ficción.

El investigador explica a EL ESPAÑOL en qué momento se encuentra ahora la edición genética, por qué las CRISPR implican una revolución y qué nos puede deparar el futuro si no se lucha por garantizar el acceso a una técnica que es la base de la medicina del futuro.

- ¿Cuál ha sido el camino para llegar hasta este marco mundial propuesto por la OMS para regular la edición genética en humanos?

- Ha habido diferentes documentos, diferentes declaraciones e informes que se han ido publicando desde 2016 por parte de grandes consorcios. El Nuffield Council of Bioethics de Reino Unido publicó dos informes en 2016 y 2018. En 2017 apareció el de la Academia Nacional de Ciencias de EEUU (conjuntamente con la de Medicina), y en 2020 se añadió a la Royal Society británica. Estos son los cuatro documentos que teníamos de referencia.

Este es el paisaje en el cual estábamos. En 2018, la OMS creó un comité al que encargó la preparación de un informe sobre los usos de la edición genética en humanos. Formado por 18 miembros (investigadores de reconocido prestigio), el comité ha contactado con más de 400 personas e instituciones y acaba de publicar, dos años largos después, este informe que en realidad son tres.

Uno es un posicionamiento sobre la edición genética en humanos. Otro es una adenda a las recomendaciones, y el tercero es sobre la gobernanza, cómo hay que organizar y regular posibles aplicaciones a nivel internacional.

- ¿Cuál es la recomendación más importante que hace la OMS?

- La más importante, en mi opinión, es la propuesta que tienen de que haya un registro unificado de ensayos clínicos que tengan que ver con edición genética en humanos. No es que no lo haya, hay dos bases de datos de ensayos clínicos, una de Estados Unidos (más internacional) y otra europea, pero son generales. 

Lo que la OMS propone es la creación de un registro específico, unificado, donde solamente se incluyan aquellos ensayos clínicos que tengan que ver con la edición genética. Es una buenísima idea, una manera de tenerlo todo agrupado y poder recabar información. Lo que se necesita para que esto tenga éxito es que todos los países piensen lo mismo y contribuyan con sus propuestas de ensayos clínicos.

El registro se lanzó en 2019 pero no funciona muy bien. El sistema de búsqueda no acaba de funcionar, cuando pides detalles de lo ensayos clínicos las páginas web no están bien enlazadas y se quedan colgadas… Ellos dicen que es un registro piloto y todavía no está supervisado, pero como idea yo la destaco, aunque no haya triunfado mucho a día de hoy. Si consiguen que funcione será una muy buena ayuda.

- ¿Qué diferencia el informe de la OMS de los anteriores?

- Esa es la segunda cosa que quiero destacar. A diferencia de lo que ocurre con los otros, en este se destaca que es muy importante la educación y la incorporación de los diferentes grupos sociales en todas estas decisiones: el empoderamiento. No es que un comité de sabios se reúna y tome una decisión sino que se involucra a los diferentes grupos sociales: asociaciones de pacientes, empresas biotecnológicas, los agentes reguladores, asociaciones de investigadores, grupos sociales, etc.

Da voz a todos los grupos para que de ese diálogo salgan unas decisiones de cómo tenemos que organizarnos para que sean más adecuadas. Esto no va a ser fácil pero hay que destacarlo porque no lo han tocado los otros informes.

Hay otro actor, en el cual estoy representado porque soy el presidente en estos momentos. En 2018 un grupo de investigadores y eticistas europeos creamos la asociación Arrige, que promueve el uso responsable de las técnicas de edición genética. Desde el inicio, quisimos involucrar a todos los grupos sociales y, además, con un foco muy determinado en el sur global. La mayor parte de las decisiones se toman en Europa, Norteamérica, Japón, Corea, China… pero África, Sudamérica, el Sudeste Asiático, etc. quedan fuera de estas decisiones cuando agrupan a muchos de los posibles destinatarios de estas técnicas. Qué menos que involucrar a estos actores que contarles los beneficios y hacerles ver los riesgos para que las decisiones que se tomen estén participadas por ellos.

Nosotros lo lanzamos desde Arrige en 2018 y se recoge en el informe de la OMS. El vicepresidente de Arrige es uno de los miembros, Hervé Chneiweiss, un investigador del Incern, que es como el Instituto de Salud Carlos III francés.

- Además se prevé un mecanismo de denuncia de prácticas poco éticas.

- Todos quedamos sorprendidos del irresponsable experimento de He Jiankui de 2018, con las tres niñas editadas cuando eran embriones. Él acabó en la cárcel e inhabilitado, pero la pregunta es cómo pudo ocurrir. Por eso el informe de la OMS llama a habilitar un mecanismo que permita las denuncias anónimas de estas situaciones. Si alguien en tu entorno o en tu centro conoce que se está llevando un experimento que no está soportado por la legislación y contravine los principios éticos, pude denunciarlo de forma anónima. En el experimento de He Jiankui hubo mucho gente que sabía lo que quería hacer pero nadie levantó la mano. Esto es lo que se quiere evitar.

El informe también pretende lanzar propuestas de gobernanza que puedan ser asumibles por diferentes países. La OMS no puede imponer nada pero sí puede plantear estándares con la esperanza de que los países la sigan.

También plantean la utilización de herramientas de edición genética en la reproducción para que las posibles personas que nazcan lo hagan con esa alteración genética incorporada. Esto, a día de hoy, es ilegal en la mayor parte de los países, como España, que somos signatarios del Convenio de Oviedo de 1997.

Creo que es un informe que completa a los anteriores, que estaban muy dirigidos a explicar la seguridad y la eficacia, los riesgos y beneficios de la utilización de estas terapias en embriones y en células somáticas. Este no se refiere tanto a la parte científica y sí más a la parte de gestión, de cómo vamos a permitir que esto ocurra en determinados países, y sobre todo pretende identificar casos ejemplares para que iluminen e ilustren el trabajo que otras tienen que seguir.

- Hemos hablado de lo que incluye el informe pero ¿qué falta en él?

- Lo que encuentro a faltar es que no se fija en dónde está la tecnología actualmente. Las CRISPR han evolucionado muchísimo. Los primeros experimentos se publicaron en enero de 2013 y ocho años después esto ha avanzado muchísimo. A veces uno tiene la sensación de que estos informes no tienen en cuenta lo que ha avanzado la ciencia.

A pesar de que todos decimos que uno de los beneficios posibles de la edición genética es la corrección de un gen, técnicamente sigue siendo algo muy complicado. En realidad, todos los ejemplos que vamos conociendo de aplicaciones prácticas de la terapia génica lo que hacen es inactivar genes.

Lo que quisiéramos nosotros es reemplazar genes pero no sabemos hacerlo con la eficacia y seguridad que se necesita para humanos. Yo lo hago cada semana en mi laboratorio del Centro Nacional de Biotecnología con modelos animales y vivo con ese 5% de eficacia, que es paupérrimo e inadecuado éticamente para trasladarlo a la clínica. 

La realidad es que no estamos reemplazando genes, estamos usando la edición genética en su función primitiva: cortar genes, romperlos y que dejen de funcionar, y en algunos casos eso tiene consecuencias terapéuticas.

Si no tenemos en cuenta dónde está la realidad de la técnica, seguiremos hablando de riesgos y beneficios de algo que no se da hoy en día. Las correcciones no están ocurriendo de la manera que se proyectaron inicialmente sino gracias a una variante de las CRISPR, los editores de base, que cambian una letra por otra químicamente pero no cortan el ADN.

- ¿Por qué CRISPR ha supuesto un antes y un después en la edición genética?

Las CRISPR son las cuartas herramientas de edición genética de que disponemos, pero son las más versátiles, asequibles y que pueden ser adaptadas prácticamente a cualquier experimento que implique modificación genética.

Todas las anteriores están basadas en una proteína que acaba reconociendo el ADN que se quiere modificar; si se quiere cambiar de secuencia genética hay que construir una nueva proteína, y esto no es fácil. Con las CRISPR-Cas siempre se utiliza la misma proteína y solo se cambia el ARN que guía a la nucleasa que busca la secuencia del gen que queremos modificar. Eso nos permite ser versátiles. Tengo la misma tijera pero el lugar donde voy a cortar me lo dice la molécula de ARN en lugar de estar cambiando de tijeras continuamente.

Toda la sencillez que tienen a nivel académico las CRISPR va en paralelo a la gestión de las patentes. Hay un conflicto abierto entre diferentes instituciones que siguen reclamando su titularidad. En Europa y en EEUU son diferentes las empresas que están detrás de la gestión de estas patentes y cualquier propuesta que quiera avanzarse tiene que licenciarse, de momento, con dos empresas.

El paisaje de gestión de derechos me gustaría que fuera más sencillo de lo que es. Su utilización académica me permite hacer lo que quiera. Yo no estoy limitado para hacer un descubrimiento científico pero si quiero utilizarlo en una terapia para pacientes no lo puedo hacer, tengo que establecer un acuerdo con los propitarios de las patentes, que no son uno sino varios y complica cualquier negociación.

- Muchos países no se podrán permitir el acceso a las aplicaciones clínícas de la CRISPR.

- Hay terapias génicas 'clásicas' ya se están administrando, pero el coste está entre 400.000 euros y dos millones de euros por persona. Uno de los principios fundamentales de la bioética es el principio de la justicia: todo lo que vayamos a proponer como mejora clínica tiene que estar disponible para todo el que lo necesite.

Luxturna, una de las terapias génicas más famosas, es una copia del gen RPE65, que está asociado a diferentes enfermedades neurodegenerativas de la retina, como la amaurosis congénita de Leber y la retinosis pigmentaria. La inyección intraocular de estas partículas virales llega a las células fotorreceptoras de la retina e incorporan el nuevo gen. Cada uno de los ojos son 400.000 dólares. ¿Qué sistema nacional de salud puede pagar esto?

Las empresas tecnológicas están en su legítimo derecho de ser compensadas económicamente por la tecnología invertida. Los sistemas de salud tiene que negociar con estas empresas, como ocurrió en España cuando se bajaron los precios de los nuevos antivirales para la hepatitis C, que inicialmente era muy caro y se consiguió negociar a la baja, con precios aceptables.

Tenemos que seguir luchando porque estas terapias lleguen a todo el mundo. Este es uno de los puntos en que incide tanto el informe de la OMS como nuestras propuestas desde Arrige. Si miramos los genomas secuenciados, la mayor parte provienen de poblaciones occidentales, anglosajonas. Hay muy pocos genomas de personas sudamericanas, africanas, etc. Si basamos nuestro conocimiento en los genomas disponibles, nos estamos dejando una parte importante de la humanidad, y esto es algo que hay que resolver.

- ¿En qué se diferencian las terapias génicas utilizadas hasta el momento de las que llegarán con CRISPR?

La terapia génica quiere curar un gen. Los primeros tratamientos utilizaban vectores virales como los lentivirus, que son retrovirus que se insertan al azar en el genoma. Al hacerlo pueden caer en un gen preexistente y eliminar su funcion anterior. Estos problemas se dieron al principio

¿Cómo se ha resuelto esto? Usando vectores virales adenoasociados. Su particularidad es que no se integran en el genoma: permanecen flotando en el núcleo de la célula pero no interactúan con el genoma.

Las CRISPR no van a reemplazar el gen, no añaden un gen nuevo. Inactivan un gen, y eso a veces es suficiente para tener beneficios terapéuticos. En segundo lugar, pueden cambiar alguna letra del genoma para que se restaure la función. Esto último todavía no ha llegado a la práctica clínica pero ya hay experimentos con ratones y macacos.

Las terapias génicas actuales añaden el gen correcto pero fuera del genoma. Las CRISPR lo que saben hacer es cortar el ADN e inactivar genes. Victoria Gray, una persona afroamericana, fue la primera en someterse a un ensayo con CRISPR para anemia falciforme. Después de 18 meses, en diciembre de 2020, comprobaron que ha corregido su enfermedad y no necesita transfusiones semanales. Con CRISPR se reprime al gen que impide la fabricación de globina fetal tras nacer, por lo que se sustituye la beta globina mutada que provoca la enfermedad. Es un ejemplo de inactivación.

- En la actualidad hay 47 ensayos clínicos basados en CRISPR. ¿En qué están basados?

La gran mayoría están basados en inactivar y son ex vivo: células de la sangre o linfocitos que se extraen de los pacientes, se editan en el laboratorio y se reintroducen en el paciente. Esto es mucho más seguro porque te permite seleccionar lo que vas a volver a introducir en el paciente.

Hace dos semanas hemos conocido el primer ensayo in vivo: estás inyectando al paciente los reactivos CRISPR para el tratamiento de la amiloidosis transtiretina, enfermedad rara y mortal que provoca problemas en nervios y músculos por acumulación de una proteína anómala, la TTR. Los investigadores han demostrado en seis pacientes, con resultados espectaculares, que las CRISPR inactivan el gen de la TTR para que no generen más proteína, dejando que el cuerpo gestione la que está acumulada.

Lo han conseguido no mediante vectores adenoasociados sino con las nanopartículas lipídicas que se han utilizado en las vacunas de ARN mensajero contra la Covid (Pfizer y BioNTech). Los reactivos CRISPR los puedes administrar como ARN que codifica la proteína.

- ¿Cómo está España a nivel de investigación en edición genética?

Tenemos grandes ejemplos. En el Ciemat (Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas), con el laboratorio de Juan Antonio Bueren, Paula Río, Susana Navarro y otros investigadores, que han tenido gran éxito en la anemia de Fanconi.

En la Clínica Universidad de Navarra están realizando, en colaboración con la Universidad de La Laguna, propuestas de terapia génica contra enfermedades metabólicas, en las que faltan enzimas. España está al mismo nivel que otros países, no en volumen (número de laboratorios) pero sí en tecnologías punteras de cualquier otro país. Se necesitarían más fondos para que no solo ocurriera en estos dos sitios sino también en otros centros donde se han hecho propuestas de terapia génica.

- Cuando se habla de las implicaciones éticas de la edición genética es el temor a las dos velocidades investigadoras si hay más restricciones regulatorias o no. ¿Este riesgo es real?

En el momento actual, y eso lo dice claramente el informe de la OMS, la utilización de estas técnicas para la modificación de línea germinal, para la generación de cambios heredables en el genoma humano, ni es adecuada, ni es segura, ni es éticamente aceptable. Esto es un gran consenso, no de todos pero de la gran mayoría.

Te añadiré algo más, como investigador en enfermedades raras: hay 3 millones de personas en España afectadas. Son personas que ya están entre nosotros; con la existencia de tanta gente que podría beneficiarse de estos desarrollos, me parece obsceno destinar recursos en discusiones sobre si vamos a utilizar esta herramienta para modificar el genoma humano. Hay muchísimas expectativas: son pocas las enfermedades que están siendo exploradas para tratar en CRISPR, y cada uno de nosotros lo que tenemos que hacer es investigar en esas patologías.

Es imposible evitar que vuelvan a surgir personajes como He Jiankui. La OMS plantea un mecanismo para denunciar sospechas cuando alguien sepa, conozca o haya oído hablar de que alguien está intentando hacer una cosa que éticamente no es aceptable. En segundo lugar, hay que empoderar a los sectores sociales para evitar a estas personas que quieren saltarse los límites éticos y legales. No podemos impedirlo al 100% pero sí hacer todo lo posible para que esto no ocurra y tener previsto un mecanismo para que, cuando ocurra, sea investigado y los culpables llevados ante la Justicia.