El primer medicamento contra la enfermedad de Alzheimer aprobado en 18 años ha venido cargado de polémica. La agencia reguladora de Estados Unidos, conocida como FDA (Agencia de Alimentos y Medicamentos, por sus siglas en inglés), anunció este lunes la autorización de aducanumab, que comercializará la farmacéutica Biogen con el nombre de Aduhelm y se trataría del primer fármaco contra la demencia que puede cambiar el curso de la enfermedad más allá de luchar contra sus síntomas. ¿El problema? Que no está demostrado que eso implique un beneficio para el paciente.

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Sobre el papel, las posibilidades de este medicamento son enormes. Es capaz de eliminar las placas de la proteína beta amiloide que se acumulan sobre las neuronas, una de las posibles causas del alzhéimer. Eso implica que, aunque no es capaz de revertir el proceso o curar la enfermedad, pues lo que ya ha degenerado no se puede recuperar, sí sería posible frenar esa degeneración en cualquier momento, lo cual es de vital importancia en una patología en la que el paciente acaba olvidándose, literalmente, de respirar.

De ahí que la FDA haya aprobado el medicamento, en teoría, a cualquier persona que pueda tener la enfermedad, sin importar en qué fase. "Ha sido una sorpresa que no haya puesto límite a su uso", apunta Juan Fortea, coordinador de la Unidad Alzheimer y Down del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, así como del grupo de estudio de conducta y demencias de la Sociedad Española de Neurología.

"El ensayo clínico se hizo en personas con deterioro cognitivo leve y con demencias en fases iniciales, es decir, que puedan tener dificultades para conducir pero todavía se visten, lavan, etc. con normalidad". Por eso se muestra sorprendido de que pueda dirigirse a unos pacientes que, en principio, no han sido testados.

El principal problema de aducanumab, y no pequeño, viene de que no está nada claro si administrar el medicamento genera un beneficio tangible. Es decir, aun destruyendo las placas de amiloide, la degeneración parece continuar. Para lograr la autorización, Biogen presentó a la agencia tres estudios con un total de 3.482 pacientes, los mismos que en 2019 frenó porque concluyó que el fármaco no estaba frenando el deterioro cognitivo.

Un análisis posterior hizo afirmar a la farmacéutica que aducanumab, a altas dosis, sí lo conseguía, y siguió adelante con el fármaco. El pasado noviembre, un comité de asesores de la FDA rechazó la aprobación: de los once que formaban la junta, diez estuvieron en contra de la aprobación y el restante expresó sus dudas. Tras las alegaciones de la empresa se ha alcanzado, medio año después, la ansiada autorización.

Fortea rompe una lanza a favor de cómo se ha gestionado el proceso. "Ha sido bastante transparente, todo el mundo ha podido tener acceso al material que presentó la compañía a la FDA. Nos conectamos vía Zoom: cada sala virtual puede albergar a 400 personas, así que se tuvieron que habilitar como cuatro o cinco". El interés era máximo. Lo que todavía no se conocen son las alegaciones de Biogen ni los resultados definitivos, que se publicarán en la revista médica New England Journal of Medicine, explica el neurólogo.

Aprobación condicionada

En la aprobación de la agencia norteamericana hay dos factores importantes. Se basa en lo que se conoce como una variable subrogada, es decir, no cumple el objetivo principal (retrasar el deterioro cognitivo) pero sí uno que está relacionado con ella (la destrucción de las placas amiloides). El segundo factor es que se ha concedido una aprobación acelerada, dado que se dirige a una enfermedad de gran relevancia para la que no hay muchas opciones terapéuticas, y condicionada a un ensayo clínico posterior en vida real, conocido como de fase IV (los de fase III son los que se utilizan para solicitar la autorización del fármaco).

Esto es algo que ha confundido a los expertos. "En los ensayos pivotales, que hacen que un fármaco se comercialice, la variable era eficacia clínica y no se pudo demostrar. Es dudoso que ahora se consiga hacerlo, porque el de los ensayos clínicos es el paciente 'perfecto' y resulta complicado que, en vida real [con personas con mayor variedad de características] se mejoren esos resultados", explica Pilar Díaz, farmacéutica del Hospital Nuestra Señora de Candelaria y miembro del grupo de atención farmacéutica en enfermedades neurológicas de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria.

"Es una vía muy rara de aprobación. Lo habitual es que no dejes comercializar el fármaco y el laboratorio tenga que demostrar su eficacia para poder hacerlo", señala, recordando que tiene un alto impacto presupuestario: se calcula que tiene un coste de unos 40.000 euros, aunque es probable que, si llega a Europa, los sistemas de salud públicos negocien precios a la baja. 

David Pérez, jefe de Neurología del Hospital 12 de Octubre y profesor asociado de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, considera que el paso dado por la FDA es, "cuanto menos, arriesgado". Sobre todo porque no está claro que la beta amiloide "sea el causante directo de la enfermedad y puede ser un fenómeno secundario a todo el proceso neurodegenerativo".

"A día de hoy desconocemos el origen de la enfermedad de Alzheimer. Los datos de acumulación de proteínas como la beta-amiloide ya eran conocidos por Alois Alzheimer hace más de 100 años y no hemos avanzado lo suficiente en su causa inicial", explica. Hay otra proteína implicada, conocida como tau, para la que también están probándose diversos medicamentos, y otros investigadores se inclinan a otras opciones como la posibilidad de un "origen vascular por isquemia crónica o una teoría infecciosa por procesos inflamatorios crónicos". En su opinión, sin un nuevo ensayo clínico para demostrar una eficacia clara, adecunumab "no debería prescribirse".

Una "revolución" en el alzhéimer

No solo eso: tiene efectos secundarios importantes como inflamación en zonas del cerebro, angioedema, caídas, diarrea o confusión, y se administra por vía intravenosa una vez al mes, lo que va a implicar grandes cambios en los servicios de Neurología. Así lo advierte Juan Fortea: la llegada aducanumab "es una revolución, va a haber un antes y un después de su aprobación. Esta decisión cambia completamente el panorama y va a poner en cuestión el sistema sanitario".

"Necesitaremos hospitales de día, similares a los que hay para tratar el cáncer, y con la cantidad de enfermos del alzhéimer que hay [se calcula que unos 800.000 en España], hará falta más médicos y enfermeras" para hacer frente a la demanda. El neurólogo del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau apunta que hay una gran inequidad en la atención a personas con demencia en nuestro país, incluso de un hospital a otro dentro de la misma ciudad. "Llevamos tiempo reclamando un plan nacional de alzhéimer que aborde estas inequidades y genere circuitos de atención". El plan se aprobó a finales de 2019 pero la pandemia ha interrumpido su implantación.

Esta necesidad, con aducanumab o sin él, es imperiosa porque el fármaco es tan solo la punta del iceberg de una revolución, la de los anticuerpos monoclonales, que ya han mostrado su eficacia en cáncer y están comenzando a aparecer en una área sedienta de avances. Gantenerumab (Roche) y BAN2401 (Biogen y Eisai), que se dirigen también a la destrucción de placas de amiloide, presentarán resultados en uno o dos años y no serán los únicos. A medio plazo se avecinan una serie de novedades que pocos podían ver hace no mucho.

Y es que, aunque la investigación contra las demencias está llena de callejones sin salida, también es cierto que en las casi dos décadas sin ningún avance clínico sí que se ha profundizado mucho en el conocimiento de la enfermedad.

"Hay un nihilismo en la investigación del alzhéimer que es injustificado", comenta Fortea. Por ejemplo, a pesar de que los orígenes de la enfermedad siguen siendo inciertos, "tenemos biomarcadores en plasma que permitirán cribados poblacionales, solo queda estandarizarlos e implantarlos en la práctica clínica". Si para diagnosticar correctamente la patología hacía falta una tomografía por emisión de positrones, "que puede costar 1.500 euros", los biomarcadores en plasma prometen una vía mucho más sencilla de advertir los primeros signos de la demencia con solo un análisis de sangre y, por tanto, poder actuar ante ella de una forma más temprana.

El neurólogo pone el ejemplo del ictus. "Yo viví en la época en la que no podías hacer nada, solo sentarte a mirar, y eso ha cambiado del todo. Con el alzhéimer, estamos empezando a ver un inicio similar".

Esto será en el futuro. En el presente, en cambio, no es seguro que la Agencia Europea del Medicamento apruebe, con los datos actuales de aducanumab, su uso en nuestro continente. "No me sorprendería ninguna decisión, ni a favor ni en contra", analiza Fortea, "pero no va a esperar a que finalice el estudio que ha pedido la FDA para hacerlo".

La farmacéutica Pilar Díaz apunta que la EMA "suele ser más precavida y, en lugar de dejarlo comercializar y luego pedir resultados, lo hará previamente", si bien es cierto que en patologías con pocas opciones terapéuticas "suele abrir más la mano". Además, pese a los efectos adversos reportados por el fármaco, se puede combinar con los tratamientos actuales, que se utilizan para mejorar la circulación en el cerebro, "porque los anticuerpos monoclonales tienen pocas interacciones con el resto de fármacos". En unos meses veremos el siguiente capítulo de esta historia.

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