El último misterio de Ozempic: la ciencia no se explica por qué funciona tan bien para perder peso

El éxito arrollador de los nuevos fármacos para combatir la obesidad, como Ozempic, y las sorpresas que están dando sobre sus beneficios más allá de su objetivo inicial son tales que todavía quedan muchas preguntas que están a medio resolver o, directamente, se desconocen.

"Estamos ilusionados pero es como un jugador que todavía está en la cantera". Quien realiza esta analogía es Cristóbal Morales, endocrino del Hospital Virgen Macarena de Sevilla y uno de los médicos que más ha trabajado con esta nueva generación de fármacos: lleva más de una década testándolos en ensayos clínicos.

"Estamos esperanzados pero hay que seguir investigando", apunta recordando que, a pesar de los beneficios de todo tipo que se están observando, estos medicamentos "no son una varita mágica, tienen que ser manejados por personal experto dentro de un programa que dé apoyo y soporte al paciente para conseguir su objetivo".

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En realidad, la semaglutida, que así se llama el principo activo de Ozempic, no es el primero de esta clase de medicamentos, ni el último. En los últimos años han ido llegando a fases clínicas (ensayos en humanos antes de salir a la venta) fármacos que se basan en la misma vía y la combinan con otras aproximaciones hormonales.

Aprobados en España están exenatida (Byetta), liraglutida (Saxenda) y semaglutida. En investigación clínica se encuentran tirzepatida, cagri-sema, suvodutida, pemvidutida, retatrtutida, orforglipron, etc. Todos parten de GLP-1, péptido similar al glucagón tipo 1, una hormona sintetizada por las células L del intestino que regula la concentración de glucosa en la sangre y estimula secreción de insulina.

Un artículo reciente publicado en Nature Metabolism daba cuenta de la evolución de estos medicamentos. Sus efectos son apabullantes: reducen la presencia de glucosa –y colesterol LDL, el 'malo'– en sangre, disminuyen el apetito y el consumo de comida, bajan la presión arterial, ralentizan el vaciado del estómago (lo que contribuye a la saciedad), promueven la secreción de insulina y minimiza la excreción de albúmina en la orina.

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Pero también se planteaba ciertos interrogantes. Por ejemplo: "[…] el mecanismo preciso de acción de GIP todavía está por conocerse y, ciertamente, su papel en humanos todavía está por clarificar", señalaba. GIP (polipéptido inhibidor gástrico) se combina con GLP-1 y produce espectaculares resultados en la pérdida de peso.

Sin embargo, por sí sola no produce más que una ligera pérdida de peso, y su efecto es distinto en ratones (en los que todos estos fármacos se testan antes de probar sus efectos en personas) y humanos.

Daniel Drucker, uno de los primero en investigar la GLP-1, admitía en un reportaje en The New York Times que "nadie comprende bien por qué" esta combinación daba tan buenos resultados.

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Es más, tampoco está claro el mecanismo que consigue que Ozempic, que se inyecta una vez a la semana, logre mayor pérdida de peso que Saxenda, que se inyecta una vez al día, basándose ambos en análogos de GLP-1, cuando lo que buscaba Novo Nordisk –que desarrolló ambos fármacos– era reducir el número de inyecciones, no mejorar la pérdida de peso.

Y es que GLP-1 tiene una vida media de solo unos pocos minutos. Desde hace cuatro décadas, los investigadores han tratado de encontrar la manera de aumentar sus espectaculares pero efímeros efectos.

Lo que buscaba la farmacéutica ni siquiera era actuar contra la obesidad sino contra la diabetes tipo 2. De hecho, mientras Saxenda ya está autorizado para controlar el peso, la indicación de Ozempic sigue siendo únicamente la diabetes.

Reducciones espectaculares de peso

Mientras liraglutida consigue pérdidas de peso del 5%, semaglutida logra un 15%. Estos hitos pronto quedarán desfasados: tirzepatida, una combinación de GLP-1 y GIP, reporta un 22% de reducción de peso corporal, y retatrutida alcanza un 24,2% del peso. Es decir, casi una cuarta parte del peso corporal en menos de un año.

Este último es un "triple agonista", explica Cristóbal Morales. "Actúa sobre el GLP-1, GIP y glucagón". Esta última hormona la libera el páncreas, de forma natural, cuando los niveles de glucosa bajan. Su agonista logra el efecto contrario.

"Los llamo los péptidos del hambre porque regulan el apetito a nivel de sistema nervioso central", comenta. Tiene efecto a nivel cerebral sobre el apetito, pero también sobre el tejido adiposo y la velocidad del vaciado gástrico. Este es otro de los misterios: cómo moléculas segregadas en el intestino parecen llegar a todos los puntos del cuerpo en grandes cantidades.

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Para Morales, sin embargo, lo que le fascina es esa "serendipia" que ha propiciado una revolución en el manejo del metabolismo. "Nunca había visto algo así en 20 años como endocrinólogo".

"Tengo pacientes en ensayos clínicos que han perdido 30 o 40 kilos. Tienen una segunda oportunidad en la vida: le desaparecen la diabetes, la apnea del sueño, los problemas mecánicos…"

Por eso confía en los amplios programas de ensayos clínicos, donde se hace un seguimiento muy estrecho de la seguridad y todos los efectos de estos fármacos.

Este viernes se ha publicado el último de ellos, donde se evalúa la eficacia de Ozempic frente a insuficiencia cardiaca en pacientes con obesidad pero sin diabetes. Financiado por Novo Nordisk –que ya es la segunda mayor empresa de Europa por valor de mercado– y aparecido en la revista New England Journal of Medicine, concluye que el tratamiento con semaglutida dirigió a grandes reducciones en los síntomas y las limitaciones físicas de los pacientes, grandes mejoras en el ejercicio y una amplia pérdida de peso (13,3%).

"Cuando profundizamos, más allá de la pérdida de peso hay un beneficio en la salud. Y ahora se ha demostrado sin diabetes. Esto lo cambia todo porque es el sueño anhelado de todos, mantener un peso saludable. Esto no es algo estético", sostiene Morales.