El cerebro es un órgano muy exigente desde el punto de vista de sus necesidades energéticas. Así, desde hace décadas se sabe que la energía cerebral se obtiene fundamentalmente a partir de la oxidación de glucosa. De hecho, este tejido consume aproximadamente el 20% de la glucosa circulante por la sangre, a pesar de que pesa tan sólo el 2% de nuestro organismo. Es decir, consume 10 veces más glucosa que el resto de los órganos.

Esta energía se requiere para poder realizar las múltiples funciones que el cerebro tiene encargadas. Pero, especialmente, se necesita para el proceso llamado neurotransmisión, esto es, para la transmisión de los impulsos nerviosos que permiten establecer conexiones funcionales entre las neuronas. Estas conexiones son las que nos permiten razonar y memorizar, o saciarnos tras la ingesta, por poner tan solo dos ejemplos.

No obstante, de forma aparentemente paradójica, las neuronas consumen escasamente glucosa a través de la principal ruta metabólica encargada de extraer de ésta su energía: la glucólisis. Esta vía o ruta, que está ampliamente conservada entre las especies, se encuentra continuamente frenada en las neuronas, lo que les impide optimizar de forma constante la glucosa y obtener su máximo poder energético.

Por qué la naturaleza de las neuronas les impide utilizar glucosa con fines energéticos ha permanecido un misterio durante muchos años. Ahora, el grupo de investigación de Juan Pedro Bolaños, catedrático en el Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto USAL-CSIC), se ha propuesto descifrar esta intrigante paradoja y ha descubierto que “las neuronas prefieren poca glucólisis para funcionar mejor”, explica el investigador a Comunicación USAL.

El estudio, que acaba de ser publicado en Nature Metabolism y puede consultarse en el siguiente enlace, podría ser muy relevante para comprender un poco mejor el funcionamiento del cerebro. Asimismo, en palabras de los autores, “pensamos que estos resultados podrían arrojar luz para encontrar posibles estrategias farmacológicas que permitan impedir que las neuronas activen de forma aberrante la glucólisis, circunstancia esta que se ha observado en varios estudios recientes en modelos de enfermedades neurodegenerativas y en el envejecimiento”.

Gen Pfkfb3

Para resolverla, los científicos de la USAL decidieron convertir las neuronas en células glucolíticamente activas y observar los efectos causados. Para ello “hemos empleado herramientas genéticas que permiten activar la vía glucolítica de forma selectiva en neuronas de ratón durante su vida adulta”.

En concreto, “decidimos activar la función de un gen llamado Pfkfb3, que anteriormente nosotros habíamos identificado como el responsable de que otras células del cerebro no neuronales (astrocitos) sean altamente glucolíticas”. Gracias a ello, el grupo de investigación consiguió activar eficientemente la glucólisis en las neuronas del ratón, pero “nos encontramos con que éstos comenzaron a mostrar signos tempranos de pérdida de memoria y síndrome metabólico”, apuntan.

Dado que el síndrome metabólico suele ser debido a un problema de comunicación neural en la zona del hipotálamo, decidieron entonces ceñir la activación glucolítica en las neuronas de esta región cerebral. Observaron que estos ratones no mostraban los signos de pérdida de memoria, pero mantenían el síndrome metabólico. Por lo tanto, “las neuronas prefieren usar modestamente la glucosa como combustible energético en distintas zonas cerebrales responsables de diversas funciones específicas, lo que sugiere que el fenómeno está conservado en distintas partes del cerebro”.

Mitocondrias y daño neuronal por exceso de grasa

Para conocer mejor este fenómeno, el grupo de investigadores se propuso, además, investigar el mecanismo bioquímico responsable de la escasa preferencia glucolítica por parte de las neuronas. Así, observaron que las neuronas convertidas en hiper-glucolíticas acumulaban lípidos a partir de la glucosa, induciendo daño neuronal por exceso de grasa. Además, dichas neuronas mostraban escasa actividad mitofágica, es decir, escasez del reciclado de sus mitocondrias, que son las fábricas energéticas de las células.

En consecuencia, “las mitocondrias que se dañan de forma natural no se reciclan, sino que se acumulan, terminando por estropear su principal fábrica de energía”, esclarecen. Como resultado, la activación de la vía glucolítica en neuronas a los mismos niveles que en otras células (por ejemplo, los astrocitos) son vitales en la consecución de energía, “termina por convertirse en deletéreo provocando serias alteraciones funcionales como son la pérdida de memoria o la capacidad de sentir saciedad”, concluyen.

Autores y colaboración

El principal autor del estudio es Daniel Jiménez-Blasco, investigador postdoctoral CIBERFES del grupo de Juan Pedro Bolaños en el Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG- centro mixto USAL-CSIC) y en el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL). Asimismo, este trabajo no podría haberse llevado a cabo sin la excelente colaboración de los demás firmantes del artículo y de las agencias financiadoras, entre las que destacan la Agencia Estatal de Investigación y la Fundación La Caixa.

Juan Pedro Bolaños, catedrático en el Instituto de Biología Funcional y Genómica