La Universidad de Salamanca ha participado en la identificación de los nuevos mecanismos asociados con la neurodegeneración en la enfermedad rara de Batten que acaban de ser publicados hoy por Nature Communications y son resultado del ambicioso proyecto europeo de investigación “BATCure”, iniciado hace 7 años y financiado por el programa H2020 de la Unión Europea con 6 mill. de euros para estudiar sus mecanismos moleculares e identificar posibles dianas terapéuticas.

Juan Pedro Bolaños, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la USAL adscrito también al Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG) y al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), ha sido el coordinador del área de estudio dirigida a definir la implicación de las vías metabólicas afectadas en el sistema nervioso central.

El trabajo de los científicos ha permitido identificar cómo en las neuronas de un modelo genético de ratón para esta enfermedad, concretamente para el tipo CLN7, se produce “la acumulación de mitocondrias disfuncionales y se observa un incremento aberrante de la proteína glucolítica PFKFB3”, informa el catedrático a Comunicación USAL. Un factor que tiene “consecuencias para el normal metabolismo de esas células, causando graves alteraciones metabólicas responsables de la degeneración neuronal”, subraya.

En el artículo los investigadores observan, además, que “la inhibición farmacológica de la actividad de esta proteína en el modelo de ratón CLN7 es capaz de rescatar una buena parte de los marcadores típicos de la enfermedad, lo que abre vías para iniciar una nueva línea de investigación”.

Mitocondrias disfuncionales y glucolisis

Una característica de esta enfermedad es la pérdida de autofagia, un proceso que tiene lugar dentro de las células para eliminar macromoléculas y orgánulos dañados. Partiendo de esta premisa, los científicos de la Universidad de Salamanca decidieron estudiar la posible influencia del daño autofágico en la maquinaria celular encargada del metabolismo energético del cerebro en la enfermedad de Batten, concretamente en el tipo CLN7 dada la existencia de un excelente modelo genético de ratón (CLN7-KO) que recrea muy fielmente muchos de los rasgos patológicos de los pacientes, así como su especial severidad.

La línea de investigación les ha permitido resolver que las mitocondrias -responsables de la obtención de la mayor parte de la energía necesaria para las funciones fisiológicas- se acumulan abundantemente en las neuronas de los ratones CLN7-KO, presentan un tamaño desproporcionado y son disfuncionales, lo que las desprovee de su principal fuente de energía. Este hecho ya de por sí mismo podría explicar “la degeneración neuronal en esta enfermedad”, apuntan. Además, los investigadores observaron que como consecuencia de la disfunción mitocondrial las neuronas reactivan una vía alternativa de obtención de energía: la glucolisis.

Así, el estudio muestra cómo gracias a la glucolisis las células pueden normalmente obtener casi toda la energía que necesitan e identifica el mecanismo molecular que conecta la disfunción mitocondrial con el incremento de la glucolisis. Concretamente, se produce una “reorganización de la llamada cadena respiratoria mitocondrial responsable de un incremento de especies reactivas de oxígeno (ROS), que activan una vía de señalización que termina por acumular, aberrantemente, la enzima glucolítica PFKFB3”, destacan.

Al respecto, el catedrático de la Universidad de Salamanca resalta que “el incremento de la glucolisis producido por el acúmulo aberrante de PFKFB3 reprograma el resto del metabolismo intracelular desde otras vías metabólicas esenciales”, lo que tiene consecuencias para el normal metabolismo de estas células y “causa graves alteraciones metabólicas responsables de la degeneración neuronal”.

Abordaje farmacológico para inhibir la proteína PFKFB3

El trabajo centró su fase posterior en interferir en la función de la proteína PFKFB3 mediante un abordaje farmacológico. Así, se decidió administrar a los ratones CLN7-KO el compuesto AZ67, un potente y altamente selectivo inhibidor de PFKFB3. El resultado del tratamiento, llevado a cabo mediante su administración diaria durante 3 meses, mostró que la mayoría de los biomarcadores de la enfermedad se revirtieron en el modelo de ratón.

En la actualidad, la estrategia está pendiente de implementarse en un ensayo clínico, para lo que debe, previamente, contrastar su eficacia en al menos dos modelos más de la enfermedad. A tal fin, se ha constituido un nuevo consorcio europeo de investigación para continuar estudiando la eficacia de los inhibidores en los modelos CLN3 y CLN6.

Asimismo, este nuevo consorcio europeo, coordinado por Diego Medina, del Telethon Institute of Genetics and Medicine (Nápoles) tiene abierta otra línea de investigación, en la que Juan Pedro Bolaños y el propio Medina, dirigen un trabajo para comprobar la eficacia del compuesto tamoxifen, aprobado para otras enfermedades, en los modelos CLN7 y CLN3 cuyos resultados muestran que también resulta eficaz, por lo que también se prevé realizar un estudio clínico en pacientes próximamente.

Enfermedad de Batten y estrategias terapéuticas

La lipofuscinosis neuronal ceroidea (NCL o enfermedad de Batten) es un grupo de 13 trastornos neurodegenerativos monogénicos, limitantes de la vida, que afecta a niños y adultos con una tasa de incidencia que oscila entre 1 cada 14.000 y 1 cada 67.000 personas. Incurable en la actualidad, los pacientes dependen de cuidados paliativos para mejorar los síntomas.

Los distintos trastornos de esta enfermedad tienen en común varias características clínicas, como crisis epilépticas, deterioro psicomotor progresivo y acumulación en las neuronas de un material de almacenamiento autofluorescente. Además de una generalizada neurodegeneración, se produce degeneración retiniana que conduce a ceguera, lo que representa un sello distintivo en la mayoría de las NCL. Por desgracia, estos síntomas conducen a la muerte prematura de los pacientes en la adolescencia o en la veintena.

La función molecular precisa de las proteínas que se encuentran alteradas en la enfermedad de Batten es desconocida. Esto ha dificultado enormemente la identificación de posibles dianas terapéuticas y, por lo tanto, de estrategias terapéuticas.