El CSIC ensaya por primera vez en humanos un fármaco 100% español contra la ELA

El próximo 9 de abril tendrá lugar un hito de la biomedicina española. Por primera vez, se ensayará en personas un fármaco contra la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) 100% español.

Está desarrollado por el Grupo de Química Médica y Biológica Traslacional del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, integrado dentro del CSIC.

"Es un hito muy importante", explica a EL ESPAÑOL-Invertia Ana Martínez, codirectora –junto a Carmen Gil– del grupo.

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"Solo uno de cada mil fármacos estudiados en investigación básica pasa a la clínica".

El fármaco se conoce como AP-2 y se dirige contra una proteína llamada TDP-43, que regula otras proteínas.

Aunque no se conoce el origen de la ELA, se sabe que la disfunción de TDP-43 está relacionada con el deterioro motor asociado a la enfermedad.

"La ELA se describe como una TDP-43-patía", explica Martínez. "Tanto los pacientes esporádicos como los genéticos tienen este tipo de anomalía".

Ana Martínez. CSIC

Lo que hace esta proteína es regular la expresión de muchas otras a través del ARN. Para ello, sale del núcleo de la célula hacia el citoplasma.

"Va y vuelve, pero, no sabemos por qué, cuando cambia el ambiente citosólico y TDP-43 llega a un sitio alterado, se fosforila, se rompe, y no puede volver a su camino, por lo que forma acumulaciones tóxicas en el citoplasma".

El fármaco desarrollado por el CSIC busca disminuir esos agregados tóxicos y recuperar la vital función de la proteína.

El camino ha sido largo. TDP-43 fue descubierta en 2006. Tres años después Martínez y su grupo empezaron a investigar su mecanismo y la forma de revertir su efecto.

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Sintetizaron y probaron numerosas familias de compuestos hasta que dieron con la de AP-2.

"Resultó bastante efectiva en recuperar la patología de TDP-43 en un modelo celular único que hicimos en el laboratorio, que viene de células de pacientes que nos donaron su sangre y de ahí extrajimos linfocitos y los inmortalizamos".

Modelos animales

La investigadora destaca el paso dado al poder estudiar la patología en células humanas. "Eso nos dio mucha tranquilidad, al ver que, tras el tratamiento, TDP-43 volvía al núcleo y recuperaba su función".

El siguiente paso fue probar AP-2 en modelos animales. Y aquí había un problema adicional: "No hay ningún buen modelo animal para una enfermedad neurodegenerativa".

Mientras que es posible generar un tumor humano en un ratón u otro animal para probar un fármaco, no lo es inducir una enfermedad degenerativa humana en un sistema nervioso mucho menos desarrollado que el humano.

"Por eso tampoco hay muchos fármacos para enfermedades neurodegenerativas", apostilla la investigadora.

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Su equipo testó el fármaco en dos modelos transgénicos de TDP-43 proporcionados por la Universidad Complutense de Madrid.

"En los dos modelos vimos que el fármaco llega a su diana y que, en principio, hace lo que tendría que hacer, que es bajar la fosforilación de TDP-43 en la médula espinal y también en la corteza motora".

Además, en uno de estos modelos animales que tenía déficits motores y pérdida de motoneuronas, "hemos visto que el fármaco era capaz de preservar, es decir, de proteger, la motoneurona de su muerte progresiva y tenemos muchas más motoneuronas vivas en el grupo tratado, bajando también la inflamación alrededor de la misma".

Por otro lado, en el modelo que sobreexpresaba TDP-43 en el cerebro, "además de llegar y bajar la fosforilación en la corteza motora, hemos tenido una recuperación de la cognición muy buena".

Todo ello hace que "tengamos una pequeña esperanza de que realmente estamos ante una modificación del proceso neurodegenerativo".

Pero todo esto es en animales. El primer ensayo en humanos, que comenzará en breve, tiene dos fases.

Desarrollo industrial

La primera consiste en un 'escalado de dosis', es decir, que cada semana se va ofreciendo a los voluntarios (personas sanas, en esta fase de estudio) una dosis cada vez mayor y se examina cómo se absorbe y tolera.

Son cinco dosis distintas, además de un placebo. Posteriormente, "haremos un ensayo de dosis múltiple en que tomaremos dos de las dosis que hayamos visto que van bien y trataremos a los voluntarios sanos durante siete días".

Se espera que los resultados del estudio estén antes de final de año y, si todo va bien, a principios de 2027 se continuará con la fase Ib: un pequeño grupo de pacientes de ELA a los que se le dará el fármaco para comprobar su seguridad y cómo es absorbido.

"Así, podremos desarrollar la fase II del estudio en condiciones", explica Martínez.

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El CSIC ha creado una spin-off, una empresa dedicada al desarrollo de este fármaco, que se ha aliado con el Grupo Arquimea para poder llevar a cabo los ensayos clínicos.

Es lo que, en el argot científico, se denomina transferencia: los laboratorios de investigación básica no tienen la capacidad para hacer un desarrollo industrial (fabricación de varios lotes, conservación, distribución a los hospitales, etc.) del fármaco y necesitan músculo financiero externo para ello.

El proceso de estudio en humanos de un fármaco es un paso más hacia un sueño cumplido, la disponibilidad de una opción terapéutica para pacientes necesitados de ella.

Pero el camino es todavía largo y se puede truncar. Con todo, Martínez se muestra "súper contenta de haber llegado hasta aquí", demostrando la capacidad de la ciencia española para desarrollar compuestos novedosos y que lleguen a quienes los necesitan.

"Vamos a poner todo nuestro empeño, nuestro trabajo y nuestra vida en ello", concluye.