Los psicodélicos siempre se han ligado al a contracultura y el movimiento 'hippy'.
La gran esperanza contra la depresión se desvanace: por qué las sustancias psicodélicas podrían no llegar a la clínica
Un meta-análisis no observa diferencias con los antidepresivos tradicionales si se elimina el efecto del enmascaramiento del producto.
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Las investigaciones sobre el uso de drogas psicodélicas para tratar trastornos de la salud mental están en pleno auge, pero un análisis de varios estudios ha desinflado esa burbuja.
Las razones son similares a las que arguyó la agencia de medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para denegar la autorización del MDMA como terapia para el trastorno de estrés postraumático.
Y son similares, además, a las reticencias que ha mostrado la agencia europea para ponderar la eficacia y la seguridad de estos fármacos.
Debajo de todo esto subyace una cuestión casi filosófica. ¿Hasta qué punto la expectativa debe descartarse a la hora de evaluar el beneficio de un medicamento?
Como en tantas otras cosas, la pandemia marcó un antes y un después en la visión de las sustancias psicodélicas, que durante décadas habían sido víctimas de la visión punitiva de la llamada 'guerra contra las drogas'.
A partir de 2020, sin embargo, su investigación clínica ha vivido un auge. Una búsqueda en la base de datos PubMed, propiedad del Instituto Nacional de Salud de EEUU, revela que, si ese año un millar de estudios incluían la palabra 'psicodélico', en 2023 la cifra casi se había doblado.
Antes de la pandemia apenas se contaban un puñado de estudios anuales sobre la psilocibina, el componente activo de las setas mágicas. En 2020 ya eran 147 y la cifra ha ido subiendo progresivamente hasta 642 el año pasado.
La psilocibina es uno de los psicodélicos que más están siendo investigados frente a trastornos de la salud mental. Estudios aparecidos en los últimos años revelan un beneficio frente a la depresión mayor que el de los antidepresivos tradicionales.
Pero hay un problema. Los ensayos clínicos están diseñados para evitar sesgos que puedan afectar a los resultados.
Efecto de la expectativa
Un sesgo muy poderoso es el efecto de la expectativa. Cuando tomamos algo, esperamos un efecto en nuestro, y más si nos dicen que es un medicamento.
Por eso, en los ensayos clínicos se ofrece un placebo a algunos participantes. Lo ideal es que ni ellos ni los investigadores (ya que las expectativas de estos también pueden influir en el resultado) sepan quién está tomando qué.
Esto, con los psicodélicos, plantea un problema casi irresoluble. Los psicodélicos generan un efecto subjetivo de alta intensidad emocional.
De hecho, ese 'viaje', en principio, es vital para la superación del problema emocional.
La cuestión es que se hace difícil ocultar ese efecto con un placebo. En los ensayos con psicodélicos, el 90% de los participantes podía adivinar fácilmente en que grupo de comparación estaba incluso cuando el placebo intentaba imitar ese efecto.
Esto hizo que la FDA rechazara autorizar el que podría haber sido su primer psicodélico aprobado: el MDMA para tratar el trastorno de estrés postraumático.
![Timothy Leary, el controvertido líder de los investigadores pioneros del LSD en Harvard, en 1970](["https:\/\/s3.elespanol.com\/k\/imgp\/cms\/elespanol\/10221625.jpg?p=w:320\/h:240&h=mzosXY-d"])
La razón es que este 'desenmascaramiento funcional' (es decir, que cada uno sabía si tomaba el fármaco o el placebo) podía influir en la validez de los resultados presentados.
El panel de expertos que revisó la petición sostenía, además, que tanto los investigadores del ensayo como parte de los participantes provenían de una comunidad con creencias profundas en el valor de los psicodélicos.
Casi al mismo tiempo, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), mostraba sus reticencias sobre las investigaciones clínicas con estos productos.
Un análisis de la situación realizado por expertos de la agencia regulatoria alemana, llegaba a plantearse si era posible afectar al receptor serotoninérgico 5-HT2A, diana principal de muchos fármacos psicodélicos, sin el efecto alucinatorio.
Dando la vuelta a esta pregunta, se planteaban si se necesita la experiencia subjetiva para obtener un beneficio clínico.
Un estudio que ha publicado este miércoles la revista médica JAMA Psychiatry intenta resolver, al menos, la parte del enmascaramiento.
![Un miembro de la tribu huni kui de Brasil prepara ayahuasca para usarla en un ritual.](["https:\/\/s3.elespanol.com\/k\/imgp\/cms\/elespanol\/10949466.jpg?p=w:320\/h:240&h=NvqB3rb9"])
Se trata de un meta-análisis, es decir, recopila los estudios previos para analizar estadísticamente sus resultados como si fueran un único estudio.
Esto implica que solo se pueden seleccionar los estudios que sean comparables entre sí de forma directa, por lo que reduce el número de trabajos incluidos.
La cuestión es que, si en los estudios psicodélicos se produce un 'desenmascaramiento funcional', no deberían ser comparados con estudios de antidepresivos de doble ciego (ni investigadores ni pacientes saben lo que están tomando) sino con aquellos en que todos conocen qué dan o qué toman.
Para ello tomaron 24 ensayos clínicos: 16 de antidepresivos tradicionales y ocho de psicodélicos (7 con psilocibina y 1 con ayahuasca).
Estandarizaron sus resultados en una única escala, la HAM-D, que consta de 17 puntos. Si los antidepresivos tradicionales mostraban una mejora de 2,4 puntos frente a placebo, los psicodélicos lograban nada menos que una mejora de 7,3 puntos.
Sin embargo, al compararlos bajo las mismas condiciones, esta diferencia desaparecía. Es decir, los psicodélicos no eran mejores que los antidepresivos tradicionales.
Placebo negativo
Los autores proponen que la diferencia observada previamente se debía a dos factores. El primero era el efecto del doble ciego: al desenmascarar los antidepresivos tradicionales, estos también mejoraban su beneficio frente a placebo.
El segundo es que el efecto placebo en los ensayos con psicodélicos generaba una experiencia negativa, lo que aumentaba la diferencia respecto al brazo de comparación. Estas sustancias necesitan de una preparación previa extensa y la propia vivencia generada por los psicodélicos dura entre 6 y 8 horas.
Se puede entender entonces el efecto negativo de estar 6 largas horas sin experimentar aquello para lo que el entrenamiento previo le había preparado.
El psiquiatra del Parc Sanitari Sant Joan de Dèu Óscar Soto apunta, en declaraciones al Science Media Centre, que estos hallazgos "refuerzan la necesidad de explorar diseños alternativos, como estudios pragmáticos, de mundo real o centrados en mecanismos, así como de interpretar con cautela la evidencia actual sobre su eficacia clínica".
No obstante, recuerda que los ensayos con psicodélicos "incluyen predominantemente población con depresión resistente al tratamiento", mientras que con los antidepresivos tradicionales no es así.
Es decir, los pacientes tratados con psicodélicos serían, de base, más 'difíciles' de curar que los estudiados con antidepresivos tradicionales.
![Plantación de cannabis.](["https:\/\/s3.elespanol.com\/k\/imgp\/cms\/elespanol\/10239693.jpg?p=w:320\/h:240&h=-6em3Q7f"])
Por su parte, José Carlos Bouso, psicólogo especializado en medicina psicodélica, señala una limitación mayor: no se puede evaluar la eficacia de los tratamientos para salud mental como si fueran dirigidos a infecciones.
"Tratar de encajar tratamientos psicológicos, como son tratamientos con psicodélicos, donde la experiencia psicológica es fundamental en un modelo bacteriológico es un sesgo de base", apunta también al Science Media Centre.
Además, "la terapia asistida con psicodélicos consiste en administrar el psicodélico cuando es pertinente en el curso de un tratamiento psicológico", con lo que un ensayo clínico centrado en el fármaco y no en el proceso quizá no es lo ideal.
Por otro lado, los diseños de estudios actuales buscan eliminar el efecto de la expectativa "pero es que precisamente la expectativa lo que mejor predice el éxito terapéutico".
En conversación con EL ESPAÑOL-Invertia, Bouso se muestra optimista para una próxima aprobación de estas sustancias como medicamentos.
"Para que se autorice un medicamento psiquiátrico, con que haya dos ensayos clínicos favorables que superen a placebo, o que sea igual de eficaz que un fármaco autorizado, ya es suficiente".
Además, "como la eficacia de los antidepresivos habituales es bastante limitada, cualquier opción terapéutica se va a analizar".
Actualmente hay tres sustancias psicodélicas en últimas fases de investigación clínica: MDMA para trastorno de estrés postraumático, psilocibina para la depresión y LSD para depresión y ansiedad generalizada.
"Las tres tienen calificación de 'breakthrough therapy', son innovadoras para tratamientos difíciles, y se les concede una aceleración en los procesos de evaluación".
Por eso cree que, finalmente, la autorización de estos productos "va a ser inminente, una irá detrás de la otra, están muy avanzadas". Y concluye: "En términos puramente técnicos, no deberían tener problemas de autorización".
