Descifrando las bases genéticas de la aniridia congénita, que provocan baja visión al nacer

La aniridia congénita es una enfermedad que se caracteriza por el desarrollo incorrecto del iris y de la mácula, ambas situadas en los ojos, en la parte central de la retina. En este sentido, la Organización Nacional de Ciegos Españoles (ONCE) y el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) han unido fuerzas en un proyecto para el estudio de las causas genéticas de esta enfermedad. Se calcula que una de cada 80.000 personas padecen este defecto genético que produce deslumbramientos y baja visión.

Marta Cortón, investigadora del IIS-FJD, es quien lidera este proyecto en el que cuentan con un equipo multidisciplinar de investigadores moleculares, bioinformáticos y clínicos, que son miembros adscritos al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), dependiente del Instituto de Salud Carlos III. Precisamente, Cortón dirige el Grupo de Patologías del Desarrollo Ocular, cuyo objetivo principal es la mejora del diagnóstico genético de las patologías oculares congénitas. 

Estas enfermedades son la principal causa de ceguera en niños y afectan a entre tres y cuatro personas por cada 10.000 en España. Gracias al uso de técnicas de secuenciación masiva, en los últimos años se ha mejorado el diagnóstico genético. De hecho, se ha identificado la causa genética en más del 90% de los pacientes con aniridia congénita que se han estudiado en la Fundación Jiménez Díaz. La causa mayoritaria, en este sentido, son las mutaciones en el gen PAX6, un gen crucial para el desarrollo del ojo en la gestación.

Secuenciación de tercera generación

En la mayoría de los pacientes sin mutaciones en PAX6 en estudios iniciales, el uso de secuenciación completa del gen o mediante secuenciación del genoma completo permite identificar variantes en las regiones no codificantes, es decir, que no codifican a proteína, o también variantes que afectan a la estructura de los cromosomas. Este tipo de variantes genéticas no suelen ser detectadas con las técnicas actuales utilizadas en la rutina diagnóstica.

Los integrantes de esta investigación utilizarán una nueva aproximación de secuenciación de tercera generación para llevar a cabo el Estudio de la implicación de variantes no codificantes en aniridia congénita: aspectos genómicos, mecanísticos y terapéuticos. Esta secuenciación permite leer fragmentos del ADN, lo que facilita la identificación de variantes estructurales y en regiones intrónicas y/o reguladoras en PAX6, como ya han demostrado los investigadores en algunos pacientes sin diagnóstico genético tras años de estudio.

[En busca de la causa molecular de dos enfermedades que provocan ceguera congénita]

Estos estudios genómicos deben de ir acompañados de una caracterización funcional de este tipo de variantes no codificantes con el fin de validar su potencial papel patogénico y, con ello, ayudar a trasladar los hallazgos genómicos al ámbito clínico. Por ello, en este proyecto, se estudiarán los mecanismos asociados a variantes no codificantes en PAX6 mediante estudios in vitro y en células madre pluripotenciales inducidas, además de desarrollar estrategias terapéuticas basadas en oligos antisentido.