Grupo de investigación de Ángeles Almeida
El caso de un niño con una mutación genética abre una nueva vía en el estudio del retraso del crecimiento infantil
La investigación, liderada por la USAL, muestra que el origen puede estar en el sistema nervioso y no solo en la hormona del crecimiento.
Más información: Éxito de la ciencia en España: descubren el origen biológico de trastornos como el autismo y la esquizofrenia
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Un equipo de investigadores de la Universidad de Salamanca ha descubierto que una alteración en la conexión nerviosa entre el cerebro y el hígado durante los primeros días de vida puede provocar retraso del crecimiento corporal, incluso cuando la hormona del crecimiento funciona con normalidad.
El hallazgo, publicado en la revista científica Communications Biology, identifica un mecanismo hasta ahora desconocido que podría abrir nuevas vías para el diagnóstico y tratamiento de niños con trastornos del neurodesarrollo.
La investigación demuestra que el hígado necesita recibir correctamente las señales procedentes del sistema nervioso para producir el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1).
Imagen del laboratorio de Ángeles Almeida
Una molécula esencial para el desarrollo corporal tras el nacimiento. Si esa comunicación nerviosa falla, el órgano deja de sintetizar cantidades suficientes de IGF-1 aunque la hormona del crecimiento (GH) y sus receptores funcionen de forma adecuada.
Este resultado modifica la explicación clásica sobre algunos casos de retraso del crecimiento infantil. Hasta ahora, una parte importante de estos trastornos se atribuía principalmente a un déficit de la hormona del crecimiento.
Sin embargo, el estudio plantea que, en determinados pacientes, el origen podría encontrarse en un defecto temprano del sistema nervioso que impide al hígado responder correctamente.
El trabajo ha sido liderado por la investigadora del CSIC Ángeles Almeida, científica del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG), centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca, investigadora del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) y profesora del área de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Salamanca.
"Hasta ahora se pensaba que el principal problema en muchos de los pacientes con retraso en el crecimiento postnatal se debía a un déficit de la GH. Pero hemos visto que no basta con que esta hormona funcione correctamente: el hígado también necesita estar bien conectado al sistema nervioso", explica Ángeles Almeida.
La investigación forma parte de una línea de trabajo que el grupo desarrolla desde hace más de quince años sobre alteraciones del neurodesarrollo.
En estudios anteriores, los investigadores ya habían demostrado en modelos animales que la pérdida de una proteína denominada Cdh1 alteraba el desarrollo de la corteza cerebral y provocaba microcefalia y dificultades en la formación de neuronas.
El punto de partida: un niño portador de una mutación patológica en el gen Cdh1
Años después, un equipo del Hospital Universitario Quirónsalud de Madrid contactó con los investigadores tras detectar a un niño portador de una mutación patológica en el gen Cdh1.
El paciente presentaba discapacidad psicomotora, epilepsia refractaria y microcefalia, un cuadro muy similar al observado previamente en los modelos animales desarrollados por el grupo salmantino.
Los investigadores confirmaron que esa mutación era la responsable de las alteraciones neurológicas.
Posteriormente, hospitales de distintos países europeos localizaron nuevos pacientes con mutaciones en Cdh1 que también compartían alteraciones del neurodesarrollo y retraso del crecimiento.
"Nos llamó mucho la atención que estas personas presentaban un retraso muy importante del crecimiento corporal pese a tener niveles normales de hormona de crecimiento.
Ahí fue cuando decidimos investigar qué estaba ocurriendo realmente", señala Almeida.
Para analizar el mecanismo responsable, el equipo empleó ratones modificados genéticamente para desarrollar alteraciones neurológicas durante la etapa embrionaria.
Infografía del artículo científico publicado en la revista
Los experimentos demostraron que estos animales presentaban una inervación deficiente del hígado durante el periodo postnatal debido a una alteración en el sistema nervioso simpático, encargado de transmitir las señales automáticas desde el cerebro hacia órganos como el hígado.
Esa deficiente comunicación nerviosa reducía la activación de una vía molecular imprescindible para fabricar IGF-1.
Los investigadores comprobaron que el eje hormonal tradicional del crecimiento, formado por el hipotálamo, la hipófisis y la hormona del crecimiento, permanecía intacto. Sin embargo, el hígado era incapaz de responder adecuadamente porque la señal nerviosa no llegaba correctamente.
Como consecuencia, disminuían los niveles de IGF-1 y aparecía el retraso del crecimiento.
"El hígado acumula lípidos y eso impide que determinadas proteínas interaccionen correctamente.
La hormona de crecimiento llega y activa sus receptores, pero la señal ya no puede continuar y el hígado deja de sintetizar IGF-1. Ahí es donde realmente está el problema", resume la investigadora.
Uno de los principales resultados del estudio fue comprobar que la administración de IGF-1 durante los primeros días de vida conseguía revertir buena parte del retraso del crecimiento observado en los modelos animales, aunque el tratamiento no corregía el defecto de inervación del hígado.
" Fuimos capaces de prevenir buena parte de las alteraciones del crecimiento simplemente aportando IGF-1 exógeno"
"Fuimos capaces de prevenir buena parte de las alteraciones del crecimiento simplemente aportando IGF-1 exógeno. Esto abre la puerta a posibles aplicaciones clínicas futuras en determinados pacientes con trastornos del neurodesarrollo", destaca Almeida.
Los resultados también coinciden con las observaciones realizadas en el niño con la mutación patológica en Cdh1 estudiado por el equipo.
El paciente presentaba niveles de IGF-1 y de las proteínas responsables de transportarla por la sangre entre tres y cinco veces inferiores a los considerados normales.
Además de aportar una nueva explicación sobre determinados trastornos del crecimiento infantil, el estudio plantea la existencia de una vía parcialmente independiente de la hormona del crecimiento en la que el sistema nervioso simpático desempeña un papel esencial para que el hígado produzca IGF-1.
"Siempre pensamos en el cerebro cuando hablamos de neurodesarrollo, pero el sistema nervioso periférico también tiene que desarrollarse correctamente.
Estamos convencidos de que esta desconexión entre cerebro y órganos como el hígado, el páncreas, el pulmón o el corazón puede tener consecuencias muy importantes para el desarrollo del organismo", afirma la investigadora.
Grupo de Neurobiología Molecular en el Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, USAL-CSIC)
El trabajo ha contado con la colaboración de grupos nacionales e internacionales especializados en neurociencia, resonancia magnética, anatomía patológica y microscopía de superresolución, entre ellos centros de Francia, Alemania, Madrid y el País Vasco. Almeida define la investigación como "un estudio muy multidisciplinar".
Esta investigación se integra en una línea más amplia sobre neurodesarrollo y neurodegeneración desarrollada por el Grupo de Neurobiología Molecular del IBFG y el IBSAL.
Sus investigadores analizan cómo proteínas implicadas en la formación temprana del cerebro también participan posteriormente en enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el deterioro cognitivo.
"Muchos mecanismos que ocurren durante el neurodesarrollo reaparecen después en enfermedades neurodegenerativas.
Comprender cómo se forman y conectan las neuronas puede ayudarnos también a desarrollar estrategias terapéuticas frente al alzhéimer, el ictus u otras patologías neurológicas", concluye Almeida.
Como siguiente paso, el equipo investigará nuevas mutaciones del gen Cdh1 para determinar si alteraciones similares podrían estar implicadas en algunos casos de autismo y otros trastornos del neurodesarrollo cuyo origen todavía no se conoce.
