Los griegos fueron los primeros, al menos que se conozca, que experimentaron con animales para avanzar en sus investigaciones científicas. Más conocido es el caso de Galeno, médico romano del siglo II, quien disecaba a cerdos y cabras vivas en sus estudios. Desde entonces, el uso de animales para estudiar sus órganos o probar nuevos fármacos y tratamientos antes de que lleguen a los humanos se ha ido expandiendo y universalizando. Estas fases de los estudios preclínicos son indispensables, de hecho, para obtener las aprobaciones regulatorias que permitan poner un nuevo medicamento en el mercado.

Sin embargo, este avance generalizado ha ido acompañado de un debate igualmente creciente sobre la ética y el trato que se les dispensa a estos animales, convertidos en poco menos que una herramienta al servicio de la ciencia. Ya en 1655, el fisiólogo Edmund O'Meara tildó este tipo de prácticas como "una tortura miseable". En 1822, el Parlamento británico fue pionero en promulgar una norma sobre la crueldad contra los animales, promovida por el mismo Charles Darwin, en la que se intentaba poner límites claros a la experimentación con seres vivos.

Así, el difícil equilibrio entre la necesidad de usar animales para mejorar la ciencia y el respeto a estos seres se antoja esencial para el presente y futuro de la investigación. Un campo en el que surgen oportunidades para innovar, como la que aprovecha la startup española ZeClinics.

[Larvas 'comebasura': el 'biodigestor' que convierte en abono el excedente orgánico del sector agroalimentario]

Esta empresa se centra en el descubrimiento de fármacos utilizando larvas de pez cebra. Este modelo experimental ofrece una alta homología genética y fisiológica con los humanos, permitiendo modelar enfermedades y descubrir fármacos de manera eficaz y económica. "Además, la larva no se considera un animal, lo que nos permite reducir el número de animales en experimentación farmacéutica," explica Javier Terriente, Chief of Drug Discovery en ZeClinics, en entrevista con D+I - EL ESPAÑOL.

"Mi principal motivación siempre ha sido la curiosidad y las ganas de aprender", confiesa Terriente. En 2013, tras una carrera académica de 12 años, se enfrentó a un punto de inflexión: la independencia científica parecía una meta lejana y la oportunidad de crear ZeClinics se presentó. "La mezcla de necesidad y oportunidad fue lo que me convenció que emprender era más atractivo e interesante que continuar como investigador académico," revela.

Tomografía del corazón de una larva de pez cebra.

Desde entonces, hasta hoy, con una startup que se enfoca en dos áreas principales: ofrecer servicios y descubrir sus propios fármacos. "Nuestro objetivo a medio plazo es crecer y afianzarnos como líder global en servicios basados en pez cebra," afirma Terriente. Además, la empresa está desarrollando proyectos en cardio, neurología y enfermedades metabólicas, con planes de expansión a otras áreas de investigación.

Similares en un 82% al humano

La similitud biológica entre el pez cebra y los humanos es notable, con un 82% de las proteínas relacionadas con enfermedades humanas presentes en el pez. "Estas analogías nos permiten explotar al pez para entender los mecanismos biológicos alterados en nuestros procesos patológicos," explica Javier Terriente.

"Además, desde un punto de vista fisiológico, el pez tiene un corazón que late, un cerebro que permite comportamientos complejos, un hígado con capacidad metabólica análoga, etc.", añade. "Estas analogías permiten explotar al pez para entender los mecanismos biológicos que se alteran en nuestros procesos patológicos; y qué fármacos podrían curarnos".

Además, las larvas de pez cebra poseen ventajas experimentales muy interesantes para su aplicación industrial, como detalla el investigador: "Es un organismo de tamaño milimétrico. Esto permite usar herramientas de cribado típicamente aplicadas a cultivos celulares, que nos capacitan para cribar cientos de fármacos en muy poco tiempo. Esto también implica que el uso del pez permite la adquisición masiva de datos experimentales. Además, la larva es transparente, lo que ayuda a visualizar procesos biológicos mientras ocurren".

Javier Terriente, Cief of Drug Discovery en ZeClinics.

Sin embargo, admite que la mayor barrera es la validación clínica y su uso regulatorio, siendo un modelo de uso industrial reciente. A pesar de ello, ya existen casos de éxito con fármacos identificados en pez cebra que están ahora en fases clínicas. ZeClinics trabaja en ese sentido con importantes empresas farmacéuticas en áreas como enfermedades neurológicas, cardiacas y de la retina. Destaca especialmente ZeCardio Therapeutics, un spin-off de ZeClinics, centrado en el tratamiento de enfermedades cardiacas.

Replicar el cerebro con neuroesferas

La startup también trabaja en una tecnología que replica el comportamiento del cerebro humano mediante neuroesferas. Esta tecnología, desarrollada en colaboración con la Dra. Angeles Rabadán de la Universidad de Columbia, tiene el potencial de transformar la comprensión y tratamiento de enfermedades neuronales.

Las neuroesferas son grupos de neuronas que crecen en un medio líquido (sin superficie donde adherirse) y solo pueden sobrevivir si se unen entre sí. "Lo interesante es que si hay varias neuroesferas cerca, éstas acaban conectando y sincronizando su actividad neuronal. Esta sincronización se ve afectada si las neuronas provienen de pacientes de autismo, esquizofrenia o epilepsia, por nombrar algunas de las enfermedades donde los defectos en conectividad neural son una parte esencial de la patología", detalla el experto.

Por lo tanto, estas neuroesferas conectadas se pueden explotar para entender qué genes son relevantes en este tipo de patología y, también, para identificar nuevas dianas terapéuticas y fármacos de una manera sencilla, rápida y, sobre todo, translacional. 

Una imagen de ZeNeuroid

ZeNeuroid, que así se llama esta tecnología, ya ha desarrollado un producto mínimo viable (MVP) con neuronas de ratón y está en proceso de replicar la tecnología con celulas humanas. Los datos experimentales son muy positivos, por lo que se prevé que llegue al mercado en verano de 2024. "La primera oferta de servicios se centrará en modelos de epilepsia, pero pronto ampliaremos la cartera de servicios a esquizofrenia y algunas enfermedades neurodegenerativas", indica Terriente.