Tengo una fotografía de hace cinco años y sé que he envejecido. No necesito medir la metilación de mi ADN para comprobarlo: basta mirar algunas arrugas, recordar algunas noches mal dormidas y aceptar que ya hay escaleras que parecen tener más peldaños que antes.
Tendemos a pensar que la edad es eso, la suma de las cosas que nos han ocurrido.
Ahora imaginemos algo muy diferente.
Una pequeña estructura de tejido cerebral humano permanece cinco años dentro de una placa de cultivo en un laboratorio. No ha ido al colegio, no ha sufrido un desengaño, no ha pasado una gripe ni ha celebrado cumpleaños. Afuera han cambiado gobiernos, han comenzado guerras, han terminado amores y hemos gastado otros cinco veranos. Dentro de aquella placa, las células también han contado el tiempo.
Irene Faravelli, Noelia Antón-Bolaños y un amplio equipo dirigido por Paola Arlotta publicaron el 19 de agosto en Nature un trabajo extraordinario. Mantuvieron organoides corticales humanos durante más de cinco años y comprobaron que sus células seguían madurando mediante programas que se parecían a los observados durante el desarrollo del cerebro humano.
Quiero aclarar que un organoide cerebral no es un cerebro en miniatura, aunque la expresión resulte irresistible para un titular. Se obtiene a partir de células madre humanas que se organizan en estructuras tridimensionales y reproducen algunas propiedades del tejido original. Esto nos permite observar procesos que dentro de una persona serían inaccesibles.
Los investigadores siguieron 110 organoides en distintos momentos, desde los primeros días hasta los cinco años, y analizaron 424.720 células mediante secuenciación de ARN unicelular. Compararon después esos perfiles con datos del cerebro humano fetal y posnatal. Los organoides jóvenes se parecían a etapas fetales tempranas; conforme pasaban los meses y los años aparecían firmas propias de periodos posteriores.
La maduración podía verse en los genes que se encendían y apagaban, en los tipos celulares presentes, en la estructura de las neuronas y también en algo todavía más sugerente: la metilación del ADN. Son pequeñas modificaciones químicas que no cambian las letras del genoma, aunque sí contribuyen a regular su funcionamiento.
A partir de esos patrones pueden construirse los llamados relojes epigenéticos, herramientas capaces de estimar la edad biológica de un tejido. Cuando los científicos aplicaron dos de esos relojes a los organoides, la edad calculada seguía estrechamente el tiempo real que llevaban en cultivo, con correlaciones muy altas –de entre 0,88 y 0,90—. La placa de laboratorio, de alguna manera molecular, sabía que habían pasado los años.
Aquí la historia empieza a ponerse hermosa. Pensamos que envejecemos porque el mundo nos sucede: comemos, respiramos, caminamos, enfermamos, nos enamoramos, trabajamos demasiado y acumulamos domingos. Aquellas células carecían de casi todo eso, mas conservaban un calendario propio.
La idea de que parte del tiempo biológico reside dentro de las células no nació con este experimento. Sabemos que las especies poseen ritmos de desarrollo muy distintos y que las neuronas humanas maduran con una lentitud característica incluso cuando crecen fuera del organismo. Lo sorprendente ahora es comprobar hasta dónde puede mantenerse esa cadencia durante años.
Entonces los investigadores hicieron un experimento todavía más exquisito.
Tomaron progenitores neurales de organoides jóvenes y otros procedentes de organoides que llevaban entre nueve y doce meses creciendo. Los mezclaron para crear estructuras quiméricas en las que células de edades diferentes compartían el mismo entorno.
Si la edad dependiera únicamente de las señales externas, uno podría esperar que las células veteranas volvieran a comportarse como las jóvenes. No ocurrió así. Los progenitores más viejos podían responder a algunas señales juveniles, aunque conservaban información sobre el camino que ya habían recorrido.
En apenas dos semanas generaron neuronas correspondientes a fases tardías del desarrollo, saltándose tipos celulares tempranos cuya producción habría requerido normalmente más de dos meses. Los autores hablan de la capacidad de "registrar" y "recordar" el tiempo de desarrollo. No es memoria como la nuestra, claro está; es algo quizá más elemental y, por eso mismo, fascinante.
Una célula no recuerda una infancia. No conserva la tarde en que aprendimos a montar en bicicleta ni aquella conversación que todavía reconstruimos veinte años después. En palabras del célebre neurólogo gallego, a quien tengo por amigo y con quien intercambié impresiones sobre este trabajo, José Castillo: "una neurona no hace cultura".
En cambio, su memoria consiste en estados moleculares, modificaciones epigenéticas y programas de expresión génica que limitan o facilitan lo que podrá hacer después.
Ergo, parte de nuestra edad quizá pueda formularse como una historia escrita dentro de las células. Cada etapa deja condiciones para la siguiente, y el tiempo transcurrido modifica las posibilidades futuras, aunque cambiemos el escenario.
La tentación literaria aquí es enorme y conviene sujetarla.
Estos organoides no piensan, no sienten que pasan cinco años y no esperan que alguien apague la luz del laboratorio el viernes por la noche. Carecen de vascularización normal, de experiencia sensorial completa, de un cuerpo y de muchas de las poblaciones celulares y conexiones que forman un cerebro humano real.
El trabajo estudia la maduración celular y epigenética, no la conciencia. Utilizarlo para hablar de recuerdos personales almacenados en una placa sería transformar un hallazgo extraordinario en ciencia ficción desechable. Su fuerza está precisamente en lo que demuestra sin necesidad de añadir nada.
Además de su belleza conceptual, el estudio resuelve una limitación práctica. Muchos procesos del desarrollo cerebral humano duran años y resultan difíciles de estudiar directamente. Si estos organoides reproducen parte de esa secuencia temporal, podrían servir para investigar etapas posnatales, enfermedades del neurodesarrollo y mecanismos de maduración que hasta ahora permanecían fuera del alcance experimental.
Aun así, me quedo con la imagen: durante cinco años, alguien alimentó aquellas pequeñas arquitecturas celulares, cambió medios de cultivo, revisó incubadores y anotó resultados. Fuera del laboratorio nacieron niños, murieron personas, cambiaron presidentes, llegaron pandemias y regresaron las Navidades.
Dentro, sin saber nada de nosotros, unas células humanas fueron envejeciendo.
Quizá la edad sea mucho más que aquello que nos sucede. Quizá exista también una forma silenciosa del tiempo que llevamos escrita por dentro, una cuenta que nuestras células continúan incluso cuando las arrancamos del cuerpo y las dejamos solas bajo la luz blanca de un laboratorio.
Y eso convierte el paso de los años en algo todavía más extraño: no solamente vivimos en el tiempo. El tiempo, de alguna manera, también vive en nosotros… como un velero, diría Lorca.