La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) y la heteroplasia ósea progresiva (HOP) comparten una característica que las convierte en enfermedades especialmente complejas.

En ambas aparece hueso en tejidos donde normalmente no debería existir, como la grasa, los músculos y otros tejidos blandos, y el proceso puede provocar dolor intenso, limitar progresivamente la movilidad y condicionar la calidad de vida desde edades tempranas.

Aunque ambas patologías se caracterizan por la formación anómala de hueso, sus causas genéticas son diferentes. La FOP suele estar relacionada con una mutación activante en el receptor ACVR1, mientras que en la HOP se producen alteraciones inactivantes en el gen GNAS.

El investigador Rodolfo Gómez Bahamonde, del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), estudia ahora qué factores explican que algunos tejidos sean más susceptibles a desarrollar estas osificaciones y por qué la enfermedad presenta una evolución diferente entre pacientes.

Con el apoyo de la XXII Convocatoria de Ayudas a la Investigación Médica de la Fundación Mutua Madrileña, el equipo de Gómez Bahamonde profundiza en los mecanismos moleculares de estas dos enfermedades genéticas raras y explora posibles vías terapéuticas.

El proyecto contempla el estudio de fármacos ya existentes que podrían ser reposicionados para estos pacientes, así como de terapias basadas en ARN mensajero y microARN.

Una de las dificultades a las que se enfrentan estas enfermedades es su baja frecuencia. En el caso de la HOP, el investigador estima que puede haber alrededor de 60 pacientes en todo el mundo. Por su parte, en España, la FOP cuenta con unos 50 pacientes.

Esta escasez dificulta reunir muestras suficientes y obtener una visión amplia de la evolución de las patologías. Y a ello se suma que determinados procedimientos invasivos pueden desencadenar brotes, lo que limita las posibilidades de realizar algunas pruebas.

"Uno de los principales problemas es que hay muy pocos pacientes", explica Gómez Bahamonde. Para superar esta barrera, el equipo trabaja con bancos de muestras, como el de IFOPA, y con pacientes de distintos países. En algunos casos, además, han podido obtener muestras aprovechando intervenciones que ya estaban previstas por otros motivos.

Cómo avanza

El investigador señala que FOP y HOP son enfermedades "bastante agresivas", aunque la afectación y la evolución no son iguales en todos los pacientes.

La formación de hueso en tejidos blandos puede generar dolor y discapacidad y limitar progresivamente la movilidad. Por ello, una de las líneas centrales del proyecto consiste en comprender qué mecanismos hacen que determinados tejidos sean más susceptibles y qué explica las diferencias entre pacientes.

Los primeros resultados apuntan a la existencia de alteraciones genéticas y epigenéticas adicionales en algunos pacientes que podrían estar relacionadas con una mayor gravedad o progresión.

"Si logramos identificar los factores bioquímicos, biológicos y moleculares que explican esas diferencias, podremos avanzar hacia abordajes más personalizados y desarrollar nuevas terapias", señala el investigador.

Estas diferencias también pueden ser relevantes para el diagnóstico. Y es que aunque las enfermedades pueden identificarse relativamente pronto cuando aparecen sus signos característicos, su baja frecuencia hace que en algunos casos no sean reconocidas con rapidez. Las formas más leves o atípicas también pueden pasar desapercibidas.

El equipo pretende estudiar esas alteraciones adicionales para conocer mejor la evolución de cada paciente. El objetivo es que esa información permita, en el futuro, establecer un seguimiento más ajustado y seleccionar tratamientos en función de las características de cada caso.

Fármacos y nuevas terapias

Otra de las vías que contempla el proyecto pasa por analizar medicamentos ya existentes. Pues, si alguno ofrece buenos resultados en los modelos celulares utilizados por el equipo, podría estudiarse su posible utilización para estas enfermedades siguiendo los procedimientos y autorizaciones correspondientes.

Esta estrategia permitiría explorar tratamientos cuyo desarrollo previo ya aporta información sobre sus características. "Si dan buenos resultados en nuestros modelos celulares, podrían facilitar una aplicación clínica más rápida", explica Gómez Bahamonde.

La investigación también estudia el potencial del ARN mensajero. A diferencia de una modificación permanente del ADN, esta estrategia permitiría que las células produjeran de forma temporal una proteína necesaria para su funcionamiento. El equipo ya ha comenzado a realizar pruebas iniciales y, según el investigador, los primeros resultados son alentadores.

Los microARN constituyen otra línea de trabajo. Estas pequeñas moléculas participan en la regulación de la actividad de los genes y de la producción de proteínas. En FOP y HOP, el equipo ha observado alteraciones en algunos de estos, lo que abre otra posible vía para actuar sobre determinados mecanismos de la enfermedad.

El objetivo no pasa por revertir el hueso que ya se ha formado. "No creemos que estas terapias puedan deshacer el hueso que ya se ha formado, pero sí podrían ayudar a controlar la nueva formación de hueso y reducir los brotes", apunta el investigador.

También podría estudiarse para reducir el riesgo de nuevas osificaciones después de determinadas intervenciones.

Modelos personalizados

El proyecto plantea además desarrollar modelos celulares personalizados a partir de cada paciente. Esto permitiría estudiar diferentes fármacos antes de administrarlos y analizar qué alternativas presentan mejores resultados para cada caso.

"Ayudaría a identificar qué opciones tienen más posibilidades de funcionar y a evitar, en la medida de lo posible, que los pacientes tengan que probar sucesivamente tratamientos que probablemente no les beneficien", explica Gómez Bahamonde.

La investigación parte de la experiencia acumulada por el equipo en el estudio del metabolismo óseo y de la osificación heterotópica. El grupo ya había recibido anteriormente apoyo de la Fundación Mutua Madrileña para investigar la osificación heterotópica adquirida, un trabajo del que surgió una patente que se encuentra en vías de transferencia a la industria.

Ahora, esa experiencia se aplica al estudio del origen genético de la FOP y la HOP. El siguiente paso será identificar fármacos que puedan ser reposicionados y continuar con el desarrollo de las estrategias basadas en ARN, pero estas últimas requieren un recorrido más largo, con estudios de seguridad y eficacia, fases preclínicas y ensayos clínicos antes de poder llegar a los pacientes.

Nuevas vías

Durante el primer año del proyecto, el equipo ya ha identificado relaciones entre la osificación heterotópica y determinadas alteraciones del sistema nervioso.

También ha detectado alteraciones genéticas y epigenéticas adicionales en algunos pacientes que podrían contribuir a explicar por qué la enfermedad presenta una evolución más grave, invasiva o progresiva en determinados casos.

En la HOP, el grupo avanza además en el estudio de los mecanismos moleculares que permiten que la enfermedad se extienda por los tejidos adyacentes y en cómo esas alteraciones adicionales pueden intervenir en su activación y progresión.

"Como ocurre con muchas enfermedades raras, el avance es lento, pero durante el primer año ya hemos obtenido resultados significativos", afirma Gómez Bahamonde.

El investigador mantiene, al mismo tiempo, una perspectiva prudente sobre los próximos pasos. Y es que los resultados obtenidos todavía deben validarse y las posibles terapias necesitan superar las diferentes etapas de investigación antes de llegar a la práctica clínica.

El propósito inmediato es seguir descifrando las diferencias entre pacientes y encontrar mecanismos que pueden convertirse en nuevos puntos de intervención. En enfermedades con opciones terapéuticas limitadas, cada una de esas piezas puede contribuir a construir tratamientos más ajustados a las características de quienes las padecen.