Recibir un órgano supone dejar atrás una enfermedad y comenzar una nueva etapa, pero el trasplante también obliga al organismo a convivir con un riesgo que puede reaparecer después de la intervención.
Entre las infecciones que vigilan los equipos médicos se encuentra el citomegalovirus, un virus oportunista capaz de complicar la evolución de los pacientes y aumentar incluso el riesgo de rechazo del órgano. Pero, precisamente, el doctor Javier Carbone, del Instituto de Investigación Sanitaria Puerta de Hierro (Madrid), estudia una estrategia para reforzar las defensas frente a este virus.
Con el apoyo de la XXII Convocatoria de Ayudas a la Investigación Médica de la Fundación Mutua Madrileña, su proyecto analiza nuevos mecanismos de acción de las inmunoglobulinas específicas contra el citomegalovirus y trata de averiguar si estas defensas pueden activar también la respuesta celular del organismo.
La investigación se desarrollará en pacientes sometidos a trasplantes de corazón, pulmón, hígado y riñón, en coordinación con los servicios de Cardiología, Neumología, Aparato Digestivo y Nefrología del Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda.
El propósito es estudiar qué sucede en el sistema inmunitario antes y después de recibir la inmunoterapia y determinar si esta intervención puede ayudar a prevenir la infección o mejorar su control cuando ya se ha producido.
"El citomegalovirus es un virus oportunista que sigue apareciendo tras el trasplante a pesar de que se han introducido nuevos antivirales como el maribavir o el letermovir", explica Carbone. Y el problema no termina en la acción directa del virus.
Según el investigador, también puede provocar efectos inflamatorios indirectos, entre ellos un mayor riesgo de rechazo del órgano a través de distintos mecanismos.
Reaparecer pese a los antivirales
La medicina de los trasplantes dispone actualmente de distintas herramientas para prevenir y tratar la infección por citomegalovirus. Entre ellas se encuentran fármacos clásicos como el ganciclovir y el valganciclovir, junto a otros tratamientos como foscarnet, maribavir o letermovir.
Carbone participó en 2024 en las reuniones de consenso celebradas en Montreal por la Transplantation Society para actualizar las recomendaciones internacionales sobre el manejo del citomegalovirus en pacientes con trasplante de órgano sólido. La nueva edición de estas guías se publicó en 2026.
El desarrollo de nuevos medicamentos ha ampliado las posibilidades terapéuticas, pero todavía quedan situaciones difíciles de resolver. "Aún existen casos en los que la profilaxis falla y en algunas ocasiones se producen reacciones adversas que hacen difícil evitar la infección", señala el investigador.
El Dr. Javier Carbone investiga nuevos mecanismos de acción de la inmunoglobulina específica anti-citomegalovirus.
En muchos pacientes, cuando aparece la infección, los antivirales consiguen controlarla. Sin embargo, existe un grupo que presenta una evolución más compleja. La infección puede persistir, reaparecer o desarrollar mutaciones que generan resistencia a los tratamientos disponibles.
Es en estos casos donde la investigación de Carbone busca aportar una vía complementaria. En lugar de centrarse exclusivamente en atacar al virus mediante medicamentos antivirales, el proyecto estudia cómo reforzar las propias defensas del paciente.
Las inmunoglobulinas específicas frente al citomegalovirus se obtienen de donantes con una elevada concentración de anticuerpos capaces de neutralizar el virus. Algunos centros ya utilizan estas inmunoglobulinas junto a los antivirales para prevenir la infección o para intentar controlarla cuando la respuesta a estos medicamentos resulta insuficiente.
La hipótesis del equipo del doctor Carbone parte de una posibilidad adicional. Estas inmunoglobulinas podrían tener un efecto sobre el sistema inmunitario que vaya más allá del aumento de anticuerpos.
"Es una terapia que complementa a los antivirales ya que aporta los anticuerpos y nosotros estamos investigando si además potencian el desarrollo de células anticitomegalovirus", explica.
Controlar el virus
El organismo dispone de diferentes mecanismos para hacer frente al citomegalovirus. En una persona trasplantada, la capacidad para controlar la infección depende de la combinación de anticuerpos, células específicas contra el virus y otros mediadores inmunológicos, junto a los medicamentos antivirales cuando están indicados.
El problema es que los antivirales actúan directamente sobre el virus, pero no generan por sí mismos una respuesta inmunitaria más fuerte. El proyecto estudia si las inmunoglobulinas pueden cubrir parte de ese vacío.
Ya existen estudios realizados en laboratorio que apuntan en esa dirección. Según Carbone, trabajos previos in vitro han observado que las inmunoglobulinas específicas pueden incrementar la actividad de las células T CD8 y de las células natural killer, conocidas como células NK, dos componentes relevantes para controlar el citomegalovirus.
Las células T CD8 son capaces de reconocer y eliminar células infectadas, mientras que las NK participan en la respuesta frente a células alteradas o infectadas. Si ambas poblaciones aumentan su actividad frente al citomegalovirus, el organismo podría disponer de una defensa adicional para controlar la infección.
La investigación quiere comprobar si ese efecto también se produce en personas trasplantadas. Para ello, los pacientes serán evaluados antes y después de recibir la terapia que hayan determinado sus equipos médicos siguiendo los protocolos habituales.
Los investigadores contarán con personas que reciban inmunoglobulina y con otras que no la reciban. La comparación permitirá analizar los cambios producidos en las células inmunológicas específicas contra el citomegalovirus y estudiar, al mismo tiempo, el estado de hiperactivación inmunitaria.
Dos objetivos
La hipótesis plantea que los pacientes tratados con inmunoglobulina podrían presentar un aumento de las células capaces de responder frente al citomegalovirus y una reducción de esa hiperactivación inmunitaria anómala.
Este segundo aspecto resulta relevante porque el virus puede generar una activación excesiva del sistema inmunitario.
En un paciente trasplantado, donde existe un equilibrio delicado entre las defensas necesarias para combatir infecciones y los mecanismos destinados a evitar el rechazo del órgano, comprender esa respuesta puede aportar información relevante para ajustar los tratamientos.
Carbone resume el planteamiento en dos mecanismos que podrían actuar de forma complementaria. Por un lado, aumentar las defensas específicas frente al citomegalovirus. Por otro, reducir alteraciones inmunitarias adversas asociadas a la infección.
Esta inmunoterapia puede contribuir a evitar la infección por citomegalovirus en trasplantes de órgano sólido y también para contribuir al mejor control de esta infección en casos de difícil manejo.
El estudio todavía no pretende demostrar que la inmunoglobulina mejore por sí misma la supervivencia de los pacientes. Su objetivo inmediato es conocer mejor cómo funciona esta intervención y qué modificaciones produce en el sistema inmunitario. Ese conocimiento será necesario para diseñar investigaciones posteriores.
"Si se demuestra la hipótesis tendremos información adicional del mecanismo de cómo funcionan las inmunoglobulinas anti-citomegalovirus y esto ayudará a plantear ensayos clínicos de eficacia y seguridad", explica el investigador.
Si esos futuros ensayos confirmasen que la intervención es eficaz, el beneficio podría traducirse en una menor incidencia de infecciones difíciles de controlar y, a largo plazo, en mejores resultados para los pacientes trasplantados.
El proyecto estudia además otro elemento que puede adquirir importancia en la práctica clínica. El seguimiento de las células inmunitarias podría convertirse en una herramienta para conocer cómo está respondiendo cada paciente y ayudar a valorar de forma más precisa las estrategias frente al citomegalovirus.
Un reto mayor
La investigación se inscribe en un problema más amplio de la medicina de trasplantes. Aunque el citomegalovirus constituye una de las infecciones relevantes en este ámbito, no es la única amenaza que deben afrontar los pacientes después de recibir un órgano.
Carbone menciona otros virus como el Epstein-Barr, el SARS-CoV-2 y el virus BK, especialmente relevante en los trasplantes renales. A ellos se suman las infecciones bacterianas y las infecciones fúngicas invasivas.
De hecho, el investigador señala que las infecciones bacterianas constituyen la principal causa de mortalidad por infección después del trasplante. Esto amplía el campo de investigación hacia nuevas estrategias capaces de anticipar qué pacientes tienen mayor riesgo y qué tratamiento puede resultar más adecuado en cada caso.
En este escenario cobran importancia los biomarcadores inmunitarios. Analizar el estado de las defensas de cada paciente podría ayudar a identificar qué mecanismos están fallando y seleccionar intervenciones adaptadas a sus necesidades.
"Uno de los retos es la identificación de biomarcadores inmunitarios e inmunoterapias que se puedan aplicar de manera personalizada para hacer frente a estas amenazas", apunta Carbone.
La investigación sobre el citomegalovirus puede servir así como modelo para explorar una medicina de trasplantes más personalizada. La idea pasa por conocer con mayor precisión la respuesta inmunitaria de cada persona para decidir cuándo necesita una determinada intervención, qué intensidad debe tener y cómo evoluciona después.
En la práctica clínica
La ayuda de la Fundación Mutua Madrileña permite avanzar en una investigación que busca conectar el conocimiento sobre el sistema inmunitario con decisiones que puedan aplicarse posteriormente en la atención a pacientes trasplantados.
Para Carbone, comprender el mecanismo de acción de una inmunoterapia es un paso necesario para determinar cuál debe ser su papel en la práctica clínica y para diseñar y monitorizar futuros ensayos de intervención.
La necesidad de desarrollar este tipo de estudios también fue señalada en las reuniones internacionales de expertos de la Transplantation Society celebradas en Montreal. El siguiente reto será comprobar si los cambios observados en la respuesta inmunitaria se traducen en una mejor evolución clínica.
El equipo de médicos cirujanos está realizando una operación de cirugía cardíaca.
El camino todavía requiere nuevas investigaciones antes de modificar los protocolos asistenciales. Pero la dirección que plantea el proyecto apunta hacia la idea que el tratamiento de una infección no dependa exclusivamente de combatir al microorganismo, también de entender y modular la respuesta del propio organismo.
En el caso de los pacientes trasplantados, ese equilibrio puede resultar decisivo. Controlar el citomegalovirus significa proteger el órgano recibido y reducir complicaciones que pueden condicionar su evolución.
Si la investigación confirma que las inmunoglobulinas pueden reforzar las defensas celulares además de aportar anticuerpos, podría abrirse una nueva vía para prevenir y tratar una infección que todavía constituye una barrera para la supervivencia a largo plazo después de un trasplante.