Publicada

Las claves
nuevo Generado con IA

En 2009, los azulísimos ojos de Johannes (Hans) Clevers vieron algo que nadie había visto antes: cultivando células madre del aparato digestivo, estas se organizaban formando un tubito microscópico, un intestino en miniatura.

Hasta el momento, los científicos habían conseguido que las células madre se diferenciaran en tipos especializados. El laboratorio de este holandés había logrado dar el siguiente paso: que las células se organizaran para formar estructuras anatómicas superiores y funcionales.

Se han creado ya más de una treintena de estos organoides: mini-páncreas, mini-hígados, mini-pulmones... Hasta mini-cerebros y mini-corazones, aunque estos dos se obtienen de una forma distinta.

El descubrimiento de Clevers es de los que vale un premio Nobel. Los organoides han permitido avanzar enormemente la investigación biomédica, ya que permiten emular el comportamiento de órganos humanos (de forma generalizada o individualizada).

Así, se puede entender mejor desde el cáncer hasta las enfermedades neurodegenerativas, probar nuevos fármacos e, incluso, regenerar órganos dañados.

Desde entonces, Clevers, profesor de Genética Molecular en la Universidad de Utrecht, lleva una larga lista de reconocimientos. Entre ellos, el V Abarca Prize, Premio Internacional de Ciencias Médicas Doctor Juan Abarca.

Atiende a EL ESPAÑOL una lluviosa mañana de jueves en Madrid, donde horas después recogerá el galardón de manos de la ministra de Sanidad, Mónica García.

No parece acostumbrado a los agasajos pero no le importa ser el centro de atención. Sí que se preocupa por hacer entender algo tan complejo como la creación de organoides.

También aprovecha para lanzar una advertencia: Europa tiene una gran oportunidad para acoger a los investigadores perjudicados por el momento de incertidumbre científica que vive Estados Unidos, pero debe fomentar la innovación.

Sabe de lo que habla, ya que ha combinado su posición académica con la dirección de Investigación Farmacéutica y Desarrollo Temprano del gigante suizo Roche, y ha cofundado un par de empresas biotecnológicas: una en EEUU y la otra en Shanghai.

¿Cómo llegó hasta el descubrimiento de los organoides?

Organoide significa, literalmente, mini-órgano. Se basa en el concepto de que las células madre de nuestro cuerpo se auto-regeneran. Por ejemplo, las de la piel a través de la descamación, de forma diaria.

En el intestino, sin embargo, su revestimiento interno se regenera cada 6 o 7 días y se van reemplazando las células madre. En el hígado, cuando se produce un daño, también se reemplazan.

Existen distintos tipos de células madre, en cada órgano hay uno o más, y solo forman el tejido en el cual habita. Por ejemplo, el tejido intestinal o el hepático.

Hace 15 años, descubrimos que las células madre intestinales son más activas de lo que estaba descrito en los libros de medicina, porque se reparan cada semana.

Por ejemplo, las células madre del cerebro no se reparan; las del intestino, cada semana; las del pelo, cuando este cae. Por tanto, las descripciones de los libros de medicina no se aplicaban a lo que hemos descubierto porque descubrimos que se reparaban con mayor frecuencia.

Colocamos las células madre en una placa de laboratorio para poder ver si podíamos regenerarlas. Cuando las colocábamos en las placas de Petri, las células madre que habíamos conseguido sacar se multiplicaban.

Fue un gastroenterólogo japonés, Toshiro Sato, quien descubrió que estas células madre intestinales, cuando se sacaban de su entorno y se cultivaban en el laboratorio, formaban unas estructuras tubulares en forma de intestino. No creaban más células sino un mini-órgano. Y de ahí surgió el concepto.

Pudimos ver que se podían trasplantar en ratones y los organoides seguían viviendo. Hicimos el mismo truco, el mismo procedimiento, con células madre de otros órganos, como el hígado, el páncreas, la próstata, la piel…

Pudimos crear 20 o 30 organoides que reproducirían los órganos del cuerpo: tendría mi mini-hígado, mi minipáncreas, etc. fuera de mi cuerpo y cultivado en laboratorio.

¿Qué aplicaciones han tenido hasta ahora?

La primera aplicación es la realización de trasplantes de los organoides cultivados en el laboratorio. En el proceso de verificación de la viabilidad de los trasplantes participaron Mamoru Watanabe y Toshiro Sato. La primera comprobación era que los organoides trasplantados se integran en el tejido de forma normal, y así fue.

Los organoides se trasplantan al huésped para que ejerzan las mismas funciones del órgano normal. Una de las aplicaciones en los trasplantes es crear un organoide de las glándulas salivales, la parótida.

Esto es de especial relevancia porque, cuando se aplica radioterapia al cuello o la cabeza, las glándulas salivales se ven afectadas y dejan de funcionar: los pacientes tienen la boca seca, no pueden deglutir y sufren graves problemas.

Gracias al trasplante de organoides de glándulas salivales, puede restituirse la función normal de la glándula parótida. Esto es la medicina regenerativa.

También se utiliza para saber quién se beneficiará de un fármaco.

La segunda aplicación es la medicina personalizada. Se basa en la idea de que el mismo fármaco puede funcionar para unos pacientes y otros no, y es importante saber de antemano si va a funcionar o no.

Por ejemplo, en el cáncer se puede secuenciar el ADN tumoral para conocer si afecta a la diana.

Lo que hicimos en mi hospital fue utilizarlos en la fibrosis quística, una enfermedad grave que afecta a los pulmones.

Existe un solo fármaco, Orkambi, que es muy bueno pero funciona en unos pacientes y en otros no. Hicimos pruebas con el fármaco, creamos organoides de los pacientes y testamos si el fármaco funcionaba. El resultado era de blanco o negro: o funcionaba o no.

Nosotros conseguimos saber de antemano si iba a funcionar en un paciente, y logramos convencer a las autoridades reguladoras de que se reembolsara este fármaco habiendo hecho primero una prueba.

¿Hay órganos que se resistan a la creación de organoides?

Esta tecnología se puede crear solo con tejidos formados a partir de células madre que se autorregeneran. Son la mayor parte de los órganos internos del cuerpo, con la excepción, entre otros, del cerebro o la retina, que no se autorregeneran.

Sin embargo, sí que se está desarrollando una nueva línea de trabajo para crear mini-cerebros a partir de células madre embrionarias. El proceso para cultivarlas es más tedioso, se tienen que instruir para que se diferencien en células cerebrales y se tarda un año, pero será muy importante para patologías como el alzhéimer o el párkinson, en los que no hay modelos animales de dichas patologías.

Las células madre del corazón tampoco se regeneran, así que se pueden crear organoides –al igual que con el cerebro– a partir de células madre embrionarias.

También se utilizan en el desarrollo de medicamentos.

La tercera aplicación es el cultivo de organoides para poder testar fármacos. En el mundo de la farmacología se cultivan líneas celulares, pero no se ha podido hacer para enfermedades como alzhéimer, párkinson, artrosis… Porque no había modelos humanos para testar estos fármacos.

A partir de ahora sí que es posible hacerlo y no es necesario utilizar modelos animales, que es lo que se estaba haciendo hasta el momento.

Nuestra esperanza es que los órganos humanos que cultivamos en el laboratorio, los organoides, van a poder ayudar a testar si los fármacos funcionan o no en modelos reales, modelos humanos que no van a ser de ratón, cerdo, mono… Serán más baratos y accesibles porque los cultivamos en placas de Petri en el laboratorio.

Y se va a hacer a partir de nuestros organoides o bien a partir de las células madre embrionarias.

La FDA [agencia reguladora de los medicamentos de EEUU] ha dicho que dentro de cinco años no va a aceptar testar fármacos en modelos animales y todos los que quieran aprobarse van a haberse tenido que testar en organoides humanos. El 50% de los fármacos son de grandes moléculas y tendrán que testarse así.

Esperamos que esta tercera aplicación sea buena para aplicar fármacos en organoides humanos, más baratos y fiables.

Con las amenazas a la ciencia del Gobierno de Donald Trump, ¿los investigadores jóvenes tienen más dificultades que aquellos de su generación?

Está claro que, en este momento, la ciencia en EEUU está afrontando una situación de incertidumbre, pero creo que puede ser una oportunidad para Europa. Normalmente, Europa va algo más lento que EEUU, pero ahora proporciona un entorno más seguro para la ciencia.

Tengo amigos de EEUU pero también de China: los investigadores punteros chinos solían ir a EEUU, ahora van a Europa.

Así que es bueno para Europa pero está claro que hay una incertidumbre. En Europa hay mucha gente que cree en la ciencia, es una opinión, quizá política: es bueno que la ciencia tenga que demostrar su valía, está bien.

Es optimista sobre el futuro de la ciencia.

Soy muy optimista, creo que la ciencia prevalecerá.

Donde Europa lo puede hacer mejor es en fomentar la innovación, porque tendemos a regular algo inmediatamente antes de dejar que la innovación prospere, y ahí es donde EEUU y China son mucho mejores. Europa, enseguida empieza a decir "no hagas esto, no hagas aquello", y esto nos está retrasando.