¿Es usted una persona de hábitos diurnos o nocturnos? ¿Se levanta de madrugada lleno de energía o nota su cerebro más engrasado tras caer la noche? ¿Se siente más activo en el verano o en el invierno? Los ritmos de su cuerpo influyen en toda su vida, en su salud y también en la enfermedad. Y también en cómo se puede tratar esa enfermedad.
El concepto de reloj circadiano no tiene un siglo de existencia pero ha penetrado profundamente en la cultura popular. Fue acuñado en 1959 por el biólogo rumano-estadounidense Franz Halberg para explicar las fluctuaciones en el metabolismo y el comportamiento del cuerpo en ciclos de 24 horas.
Esto permitía explicar el jet lag o por qué tenemos hambre a ciertas horas independientemente de que hayamos comido o no.
Pero ha sido en los últimos años cuando se han dado grandes pasos para entender cómo estos ritmos varían a lo largo de la vida y nos influyen a largo plazo. Desde el envejecimiento prematuro, los trastornos metabólicos o la enfermedad cardiovascular hasta, cómo no, el cáncer.
"El ritmo circadiano controla procesos como el del sueño y la vigilia, el metabolismo, etc. y tiene influencia en la reparación celular", explica Ana Amiama-Roig, investigadora predoctoral en el Centro Andaluz de Biología Molecula y Medicina Regenerativa (Cabimer), donde trabaja en las horquillas de replicación del ADN y los mecanismos de reparación.
Aunque el centro de control de los ritmos día-noche se encuentra en una región del cerebro llamada hipotálamo, las células también tienen ese reloj que, cuando se desregula, influye en la proliferación descontrolada que genera los tumores.
"No es específico de un tipo de cáncer sino que es uno de los posibles daños que influyen en su aparición", aclara la investigadora.
En un artículo que publicó en 2022, Amiama-Roig revisaba cómo este efecto influía no solo en el desarrollo de tumores sino que era crucial a la hora de evaluar la efectividad y seguridad de los tratamientos.
"Depende del tipo de fármaco y a través de qué ruta actúa. Por ejemplo, cuando ocurre un pico en la división celular mi medicamento puede ser más eficaz".
La quimioterapia se dirige precisamente a los procesos de división celular, por lo que sería más eficaz en los momentos del día en que ocurren con más intensidad.
Cinco veces menos efectos secundarios
Por ejemplo, se ha visto en ensayos clínicos que la tolerancia a los medicamentos (la presencia o ausencia de efectos secundarios) se multiplica por cinco y la eficacia se dobla si se administran con un enfoque cronoterapéutico, que así se llama este planteamiento.
En realidad, la quimioterapia es un conjunto de medicamentos diferentes entre sí. Con uno de los más habituales, el oxaliplatino, se observó un pico de eficacia sobre las 16 horas. Un esquema de doxorrubicina por la mañana y cisplatino por la tarde lograba una mayor respuesta tumoral al cáncer de ovario: los pacientes con este esquema incrementaban su probabilidad de supervivencia a cinco años nada menos que un 44%.
Se han descrito efectos de este tipo también en cáncer de vejiga, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células no pequeñas o tumores colorrectales metastásicos.
No se trata solo de tratamientos farmacológicos: se ha observado que la radioterapia es más beneficiosa cuando se administra por la mañana que por la tarde.
Amiama-Roig advierte que los resultados difieren mucho en cada persona. "Va a depender de la edad, los hábitos de sueño, el sexo... Tendríamos que estudiar los cronotipos de la población para establecer su eficacia".
A este respecto, se están estudiando ciertos biomarcadores, como los niveles de melatonina en la saliva, para entender el ritmo particular de la persona y poder predecir cómo le afectará un fármaco, pero todavía queda mucha investigación por hacer.
De ahí que, hasta el momento, estos planteamientos todavía no hayan penetrado en la atención diaria, si bien la investigadora se muestra relativamente optimista: "Va a ser una realidad pero todavía tardará un tiempo. Necesitamos más estudios para acabar de comprender las rutas de señalización celular, que no forman una única línea recta sino carreteras que se van ramificando".
Por su parte, el oncólogo del Hospital Universitario 12 de Octubre y secretario científico de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), Rodrigo Sánchez-Bayona, señala que, en los tratamientos actuales, "los ritmos circadianos no son un criterio estándar para determinar el momento óptimo de la administración de la terapia".
Ciclo menstrual y estación del año
La hora del día no es el único ciclo temporal que influye en el tratamiento del cáncer. Un estudio publicado recientemente en la revista Nature observaba cómo el ciclo reproductivo en los ratones influye en la eficacia de la quimioterapia.
Liderado por Colinda Scheele, bióloga del cáncer de la Universidad Católica de Leuven, mostraba cómo la fase del celo ejercía una influencia determinante en tres modelos de ratón hembra con cáncer de mama: la eficacia del tratamiento aumentaba significativamente en la etapa en que las hembras eran receptivas a los machos. Estos resultados fueron corroborados también en el ciclo menstrual de mujeres.
Incluso influye la época del año. Investigadores coreanos publicaron un artículo reciente donde daban cuenta del efecto de iniciar el tratamiento en una u otra estación en 484 pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (el más frecuente).
En lugar de quimioterapia, lo observaron en una inmunoterapia. Iniciar el tratamiento en invierno se asociaba con un riesgo de progresión del tumor un 23% menor en comparación con hacerlo en verano; la supervivencia media era de 13,4 meses frente a los 8 que se registraron en el estío.
No obstante, Sánchez-Bayona indica que, "aunque se ha observado que factores como la luz solar, la producción de melatoninay la variación estacional en el sistema inmunológico pueden influir en el cáncer, este aspecto aún no se considera en la práctica clínica para decidir el inicio de un tratamiento ya que no hay evidencia prospectiva de ensayos clínicos que haya demostrado de manera robusta un impacto en el resultado".
Por su parte, Amiama-Roig explica que se han observado diferencias circadianas en el efecto de hasta 300 medicamentos en enfermedades de todo tipo. "El cáncer es una más de estas enfermedades, pero es especialmente relevante dado su impacto, es la pandemia de nuestro siglo", concluye.