Un estudio preliminar presentado en la reciente Conferencia sobre el Cáncer de Páncreas de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR, por sus siglas en inglés) revela algunos de los mecanismos por los que las células cancerosas desarrollan resistencia a uno de los fármacos más prometedores frente a los tumores pancreáticos.

Daraxonrasib fue aprobado en agosto en EEUU (en Europa sigue bajo revisión), respaldado por unos datos demoledores en ensayos clínicos. En uno de los tumores con peor pronóstico (la supervivencia a cinco años es de apenas el 3%), era capaz de alargar la mediana de supervivencia de menos de 7 meses a 13, casi el doble.

Esto quiere decir que, si antes el 50% de las personas tratadas no sobrevivía más allá de los 7 meses, ahora hay un 50% que, como mínimo, estará vivo tras 13 meses.

Pero también quiere decir que el tumor acaba volviendo a crecer. Esto es un problema generalizado en el cáncer, por lo que los oncólogos suelen afrontarlo con distintas líneas de tratamiento: una vez fracasa la primera, pasan a la siguiente.

Los medicamentos nuevos, como daraxonrasib, suelen posicionarse al final de esa escalera de tratamientos y van avanzando hacia las primeras conforme la práctica clínica evidencia los beneficios de hacerlo.

El trabajo presentado en la Conferencia sobre el Cáncer de Páncreas de la AACR profundiza en otra estrategia habitual: cómo, al conocer la forma en que el tumor genera resistencias al fármaco, se pueden establecer combinaciones que aumenten su eficacia.

Ha sido liderado por Andrew Aguirre, especialista en este tumor en el Instituto del Cáncer Dana-Farber de Boston, y ha consistido en la toma de muestras a 66 pacientes tratados con el medicamento.

Células cancerosas distintas

A los pacientes se les hizo una biopsia antes de la terapia, a las dos semanas de haberla empezado y una vez que el cáncer volvió a crecer. Al analizarlas bajo el microscopio, observaron no sólo cómo el fármaco era capaz de reducir el número de células cancerígenas a la mitad en tan solo 15 días sino también la distinta forma que tenían las células cancerígenas supervivientes.

Si antes del tratamiento predominaban aquellas de crecimiento más alocado y agresivo, con formas irregulares, las que permanecían tras la terapia se asemejaban más a células con ritmos reproductivos normales y, lo que es más importante, susceptibles a intervención con quimioterapia.

De hecho, hace tan solo dos semanas, la FDA (la agencia reguladora de los medicamentos en EEUU) ha designado a la combinación de Rasonque (el nombre comercial de daraxonrasib) y dos agentes quimioterápicos (gemcitabina y nab-paclitaxel) 'terapia innovadora' en primera línea del cáncer de páncreas metastásico.

Esta designación acelera los tiempos en que puede ser aprobada la nueva indicación (cada indicación de un fármaco debe demostrarse por separado), priorizando la revisión de los datos que la acrediten.

Otro estudio revela algo más inusual. The New York Times da cuenta de este trabajo, en el que participaron 44 personas con cáncer de páncreas en estadio avanzado y a las que se les tomó muestras de sangre antes del tratamiento con daraxonrasib y después de que el tumor volviera a crecer.

Aunque un análisis de sangre no es tan fiable como una biopsia, sí que encontraron fragmentos de ADN de las células cancerígenas (el ADN tumoral circulante es la base para las llamadas biopsias líquidas del cáncer, una prueba poco invasiva que permite vigilar si el tumor vuelve a crecer).

Para más de la mitad de los tumores analizados, observaron que había una gran cantidad de proteínas KRAS, un marcador del cáncer presente en la mayoría de los de páncreas y que este medicamento bloquea.

KRAS es algo así como una llave para la célula cancerígena que le permite multiplicarse descontroladamente. Se conoce desde hace cuatro décadas pero ha sido enormemente difícil encontrar terapias que lo bloqueen. Daraxonrasib es una de las primeras que lo hace de forma eficaz.

Por eso mismo fue toda una sorpresa observar que las células cancerosas se protegían del fármaco produciendo esta proteína a mansalva. Esto implica dos cosas: que KRAS es una parte esencial del proceso cancerígeno y que podría existir un beneficio adicional combinando daraxonrasib con otros inhibidores de KRAS en investigación.