El Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina ha sido concedido en su decimocuarta edición a Katalin Karikó, Robert Langer y Drew Weissman “por sus contribuciones a las terapias de ARN mensajero (ARNm) y a la tecnología de transferencia que permite a nuestras propias células producir proteínas para la prevención y el tratamiento de enfermedades”, señala el acta del jurado.
La aplicación más sobresaliente del trabajo de los galardonados ha sido “el desarrollo oportuno y rápido de vacunas contra el SARS-CoV-2”, que han demostrado proporcionar “una protección eficaz contra la Covid-19 grave”. Estas vacunas son solo el principio de una tecnología “llamada a extenderse a otras áreas terapéuticas, como las enfermedades autoinmunes, el cáncer, los trastornos neurodegenerativos, las deficiencias enzimáticas y otras infecciones víricas”, señala el acta.
“Las vacunas han sido el primer ejemplo del potencial de la unión de estas dos tecnologías, pero ya se está investigando y hay ensayos clínicos sobre su uso contra otras enfermedades”, explica Óscar Marín, director del Centro de Trastornos del Neurodesarrollo en King’s College London (Reino Unido) y secretario del jurado.
Que el cuerpo 'fabrique' el tratamiento
Karikó y Weissman, bioquímica e inmunólogo respectivamente, y Langer, ingeniero químico, son autores de avances cruciales en la cadena de hallazgos científicos que han convertido en realidad las llamadas terapias de ARN mensajero, una tecnología que logra que sean las propias células del cuerpo las que producen las moléculas con capacidad terapéutica.
En los años setenta del pasado siglo, Langer publicó en la revista Nature el primer trabajo que demostraba que era posible encapsular en nanopartículas moléculas de ácidos nucleicos −como el ARN, siglas de ácido ribonucleico−, y transferirlas al interior del cuerpo. Abría la puerta así a “empaquetar las macromoléculas terapéuticas, incluido el ARNm, de forma que puedan ser transferidas a las células, y que la propia maquinaria de traducción celular sintetice la proteína/antígeno”, explica el acta del jurado.
La aportación de Karikó y Weissman, ambos catedráticos en la Universidad de Pensilvania (EEUU), llegó ya entrado el nuevo siglo. Como recoge el acta, “juntos desarrollaron métodos de modificación del ARNm para evitar su destrucción por parte del sistema inmunitario humano”, una vez introducido en el organismo. Fue un avance clave.
“Karikó y Weissman descubrieron cómo modificar las moléculas de ARNm para hacerlas susceptibles de ser utilizadas como agente terapéutico, y Langer ideó el vehículo seguro, la tecnología de encapsulación que permite introducir el ARNm dentro del cuerpo”, explica Oscar Marín. “Los dos avances son imprescindibles”.
El ADN y el ARN son las moléculas que contienen la información necesaria para que todo organismo vivo fabrique sus proteínas. El ADN de cada ser vivo es único y está presente en todas sus células. La función del ARN −en términos muy básicos− es copiar la información del ADN y transportarla hasta la maquinaria de la célula que se ocupa de fabricar las proteínas.
El concepto de terapia de ARN parte de la base de que es posible diseñar ARN ‘a la carta’ en el laboratorio, de forma que contenga la información necesaria para fabricar cualquier proteína, ya sea un compuesto terapéutico o, como en las vacunas frente a la Covid-19, un fragmento de un virus. Una vez dentro de la célula, ese ARN sintético será leído por la maquinaria celular, que empezará a producir las proteínas deseadas.
Las vacunas de ARNm contra la Covid-19 contienen ARN con instrucciones para fabricar la proteína S del coronavirus SARS-CoV-2, que es la que actúa como llave para entrar en las células humanas. De esta forma, cuando la vacuna es inyectada, los macrófagos —un tipo de células defensivas del sistema inmune— próximos al lugar del pinchazo ingieren el ARN envuelto en grasa; estas células empezarán a producir la proteína S del virus y colocarla en su membrana externa, para exhibirla al exterior.
Esto induce en el organismo una respuesta defensiva como la que se generaría para protegernos de una infección natural del SARS-CoV-2. Estas vacunas se producen más rápido que las tradicionales, y pueden adaptarse más fácilmente a las mutaciones del virus. También son vacunas teóricamente más seguras, puesto que no interviene en el proceso ningún virus vivo, y ningún material genético entra en el núcleo de la célula humana.
Una revolución biomédica
Tras conocer el fallo del jurado, Katalin Karikó ha explicado cómo se siente ahora que el éxito de las vacunas ha colocado su trabajo en un lugar central de la ciencia: “Durante 40 años no solo no recibí ningún premio, sino que no recibí ningún apoyo económico para mi investigación, así que este reconocimiento es un gran honor. Quiero aprovechar que estoy bajo los focos de los medios para animar a los jóvenes a dedicarse a la ciencia, porque es apasionante”.
Karikó empezó a trabajar con ARN sintético a finales de los setenta en el Centro de Investigaciones Biológicas de Szeged, en Hungría, su país natal. En 1985 emigró con su familia a Estados Unidos. Ya en la Universidad de Pensilvania la investigadora siguió trabajando en la tecnología del ARNm. El punto de inflexión fue el inicio de la colaboración con el inmunólogo Drew Weissman, de la misma universidad. En 2005 Karikó y Weissman lograron su primer gran avance: descubrir cómo modificar el ARN de forma que el sistema inmunitario humano no logre detectarlo.
Como ha explicado el propio Weissman tras conocer el fallo, “nuestra hipótesis central cuando empezamos este trabajo fue que el ARN sería un sistema mejor para transferir proteínas al organismo. El problema que nos encontramos es que el ARN era enormemente inflamatorio, y el animal al que se lo inyectábamos se ponía enfermo. Nuestro hallazgo principal fue un método para evitar la reacción inflamatoria del ARN. Esto además tuvo el efecto de incrementar la cantidad de proteína que se producía, lo cual fue una gran ventaja adicional”.
El objetivo inicial, sin embargo, no era desarrollar una vacuna, ha explicado Karikó. “Mi objetivo era utilizar el ARNm para codificar una proteína terapéutica que se pudiera administrar a un paciente con un ictus o un infarto de miocardio porque yo trabajaba en el campo de la cardiología y la neurocirugía, y quería evitar que se produjera una inflamación que pudiera empeorar la situación del enfermo”.
Para la galardonada, las vacunas contra la COVID-19 son sólo el principio de una revolución biomédica en ciernes. “Ahora que ya se ha demostrado la utilidad de esta técnica para desarrollar vacunas, estoy convencida de que pronto tendremos más para otras enfermedades. Además, es una terapia especialmente barata porque la medicina se produce en tu propio cuerpo, tú mismo te conviertes en la fábrica de medicamentos. Las aplicaciones son infinitas”.
Langer también se había enfrentado décadas atrás al mismo escepticismo que Karikó. Antes de que en 1974 lograra crear micro y nanopartículas para encapsular grandes moléculas “la gente no creía que fuera posible”, ha recordado tras conocer el fallo del jurado. . Los primeros nueve proyectos de investigación que solicité fueron rechazados, y no pude conseguir un trabajo en un departamento de ingeniería química, que es mi disciplina”. Langer se incorporó al MIT como profesor de Bioquímica Nutricional en 1978.
Su tecnología, sin embargo, ha resultado “absolutamente crítica” −afirma− para las terapias de ARNm. “Si el ARN se inyectara directamente, simplemente se destruiría. En cambio al ponerlo en estas pequeñas partículas lo proteges cuando lo inyectas en el cuerpo, y así sobrevive para poder trabajar”. Además, las partículas pueden modular la velocidad a la que se administra el ARN y en algunos casos también el lugar del cuerpo al que es transferido. “Esto permite un suministro muy preciso”.
Langer es hoy uno de los científicos más citados a escala mundial, autor de más de un millar de patentes. Es cofundador de la compañía Moderna, creadora de una de las vacunas de ARNm. “Hoy en día las partículas se utilizan para tratar distintos tipos de cáncer, enfermedades mentales como la esquizofrenia y la adicción a los opiáceos. También en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, en la prevención de hemorragias y diferentes enfermedades oculares, para aliviar el dolor y enfermedades cardiovasculares”.
“Tanto Langer como Karikó y Weissman son un ejemplo de perseverancia”, afirma Oscar Marín. “Sufrieron múltiples rechazos por lo arriesgado de su investigación y la tendencia al cortoplacismo de la política científica; su triunfo nos hace pensar en lo difícil que es vaticinar qué va a funcionar en biología, y cuántos avances han podido quedar en el camino por no asumir riesgos”.